Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства

А СОЮЗ СОВГТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕ СКИРЕСПУБЛИК Ы, 1748 61 К 9/16 5 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ ЕТЕЛЬСТВУ ТОРСКОМ е- иинстиТ,Н.Затиче узалевай Й ЛЕ- ОВОСТВЕРДПРОТИВ А ко-фармЦель - и цевт выш ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТ(57) Использование; в химческой промышленности,Изобретение относится к медицинскои промышленности и может быть использовано для получения стабильных составов, включающих в себя ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту, кальция лэктат применяемых совместно в сложной лекарственной форме.Пропись применяется как симптоматическое лекарственное средство при простудных заболеваниях, но поскольку входящие в состав препараты проявляют физико-химическую несовместимость, то его изготовляют экспериментально в аптечных учреждениях и срок хранения смеси не более 6-8 дней.Известны различные способы получения стабильных составов, включающих фармацевтические несовместимости, в том числе раздельным гранулированием, Например, для получения солизима и а-амилазы проводили раздельное гранулирование с помощью поливинилпирролидона,Для получения гранул применяют различные гранулирующие агенты. которые ние стабильности гранул. Сущность изобр тения: раздельно гранулируют ацетилсал циловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту смешением с 8 - 100 ь этанольного раствора щеллака с добавлением касторового масла, 16-20 от массы полимера, сушкой при 37 - 40 С, сухим гранулированием, опудривэнием аэросилом в количестве 4-6% от массы ингредиентов, смешивают полученные гранулы и кальция лактэт. Положительный эффект: срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с грану- лами, полученными известным способом, 5 табл,подбираются с учетом физико-химических свойств как самого агента, так и гранулируемого препарата,Отдельные компоненты удавалось стабилизировать гранулированием, например; с лаковой камедью (аскорбиновая кислота - гранулированное и таблетированное ядро с последующим послойным нанесением хлоргидрат папаверина, этоксаза рутина.Делалась попытка использовать описанные способы с применением различных пленкообразователей, Однако они не обеспечивают получения стабильной смеси веществ. Та же камедь не обеспечивала стабильного состояния: при хранении гранулы отсыревали, так как по всей видимости гигроскопичность не уменьшалась, взаимодействие не исключалось, сама пленка водо- растворимая и поглощала влагу,Не дали результата и другие покрытия (МЦ, МаКМЦ. ПВС, АФЦ, ПВП). Применение водонерастворимого покрытия - этилцеллюлозы - пролонгировало действие, что не10 Поставленная цель достигается тем, что20 раздельное гранулирование ацетилсалли 30 40 ние ацетилсалициловой кислоты, димедро ла, аскорбиновой кислоты проводилираздельно на лабораторном грануляторе,Из расчета на 200 доз готовили гранулят: 18;7 мл 8 -ного этанольного раствора шеллака, содержащего 160 касторового 50 масла от массы пленкообразователя, использовали дпя гранулирования 50 г ацетилсалициловой. кислоты, получали 51,5 г гранулята с диаметром гранул 1,5 мм, Затем 1,5 мл 80 ь-ного этанольного раствора шел лака, содержащего 160, пластификатора отмассы полимера, использовали для гранули. рования 4 г димедрола, получили 4,12 г гра.нулята с диаметром гранул 1,5 мм.13,1 мл 8 Д-ного этанольного растворшеллака, содержащего 16 Д пластификато желательно для разрабатываемой лекарственной формы.Известен способ получения таблеток,обладающих противовоспалительным действием с использованием раздельного гранулирования наркотического анапьгетика инестероидного противовоспалительногосредства в том числе аспирина. При этомдля получения гранул активное веществосмешиваЮт со связующим веществом, выбранным из группы: целлюлоза, крахмал,камедь, ПВП, желатин, а также с пластификатором и скользящим - аэросилом, смесьувлажняют, гранулируют и сушат.В нашей работе было использовано раздельное гранулирование каждого ингредиента 8-10 Д-ным этанольным раствором,включающего пластификатор - касторовоемасло,В отличие от известного способа каждый ингредиент первоначально увлажнялираствором шеллака, проводили влажноегранулирование, а затем уже полученныйсухой гранулят, прошедший через вторич йое"сухое гранулирование, опудривали 2азросилом,Исследования, проведенные по стабильности и срокам годности гранулированной смеси показали, что срок годностиувеличивается в 2 раза по сравнению с известным способом гранулирования,Это связано с тем, что в прототипе используются в качестве связующих водныерастворы веществ, а здесь используют 96" спиртовые растворы,В прописи, содержащей кислоту ацетилсалициловую и кислоту аскорбиновую вприсутствии влаги, не говоря уже о водныхрастворах связующих, возможны их гидролиз и разложение, Поэтому присутствие какой-либо влаги не желательно,Проведенные исследования показали,что при применении вОдных растворов перечисленных связующих резко увеличивается содержание салициловой кислоты какпродукта гидролиза аспирина и продуктовразложения аскорбиновой кислоты - дигидроаскорбиновой кислоты и дикетогулоновой кислоты и дальнейшем. Поэтомуиспользовали спиртовый раствор связующего.Кроме того, в отличие от прототипа вкачестве связующего агента использовали8-10;4-ный этанольный раствор шелпака.Шеллак практически не обладает влагопоглощающими свойствами, пленки его паронепроницаемы, Примено ие данногораствора связующего позволило увеличитьсрок годности в 2 раза в отличие от известногО,В прототипе аэросил добавляют передгранулированием, В отличие от этого первоначально проводили влажное гранупирование, затем сушили гранулят, Следующая стадия - вторичное сухое гранулирование до определенной остаточной влажности и затем добавление аэросила к каждому грануляту отдельно,Объясняется это тем, что аэросил образует на поверхности сухих гранул дополнительный слой, предохраняющий от взаимодействия между собой лекарственных веществ и в какой-то мере адсорбирует влагу,Добавление аэросипа, кроме того, улучшает сыпучесть гранулята,Цель изобретения - повышение стабильности гранул. циловой кислоть 1, димедрола, аскорбиновой кислоты проводится 8-1000-ным этанольным раствором шеллака с добавлением кас" торового масла в количестве 16 - 20 от массы полимера, сушка гранулята осуществляется при+37-40 С с последующей обработкой гранулята аэросилом в количестве 4-600 от массы ингредиентов, а к смеси гранулятов добавляется кальция лактат,Таким образом, физико-химическая несовместимость устраняется. Стабилизированный сложный состав можно таблетировать, добавляя антифрикционные вещества и наполнители для улучшения технологии таблетирования, кроме того, полученные гранулы с аэросилом можно помещать в твердые капсулы,П р и м е р 1, В качестве сложного состава, включающего физико-химическуюнесовместимость был взят следующий состав, г; ацетилсалициловая кислота 0,25; димедрол 0,02; кальция лактат 0,05; аскорбиновая кислота 0,15. Гранулировара, использовали для гранулирования 35 гаскорбиновой кислоты, Получили 36,05 ггранулята аскорбиновой кислоты,Влажный гранулят сушили при 37 С всушильном шкафу,до достижения остаточной влажности гранулята 1,5% + 0,5. Затемгранулят подвергали повторному гранулированию через гранулятор диаметром 1 мми сушили до остаточной влажности 1,5% ++0,5. Общая масса гранулятэ 91,67.г. К готовому грэнуляту добавляли,аэросил в количестве 4% от общей массы.каждогогранулята - всего аэросила 3,67 г, Затемдобавляли кальция к грануляту в количестве10 г.и Смешивалй,до однородности.15Вйешний вйд полученной. смеси: желто ватого цвета грэнулы размером 1 мм с относительной влажностью 1,5% + 0.5,сыпучестью 5,6-.г/смс, углом откоса 33,срок хранения 2 года при.относительной 20влажности воздуха не более 60% и температуре 19-,20 Р,фП р. и м е р 2, 16,6 мл этанольного раствора шеллака (9%. раствор) содержа;цего18% касторового масла от массы полимера 25использовали для.гранулирования 50 г ацетилСэйициловой кислоты, получали 51,5 ггранулята. 1,3 мл пленкообразователя использовали для гранулирования 4 г димедрола, получали 4.12 г гранулята, 1,16 мл 30йлейкообразователя использовали для гранулирования 35 г аскорбиновой кислоты,получалй 36,05 г гранулята,, Влажный гранулят сушили при темпера,. туре, 380 в сушильном шкафу до остаточной 35влажностй.15%0,5. Затем его подвергали повторному гранулированию через гра-нулятор диаметром 1 мм и сушили .доостаточной влажности 1,5% + 0,5.К готовым гранулятэм добавляли к каждому аэросил в количестве 5% от массы,всего 3,67 г. Опудренные аэросилом грануляты перемешивали до однородности и добавляли кальция лактат в количестве 10 г,Внешний вид полученной смеси: гранулы 45. слабого желтого цвета размером 1 мм с относительной влажностью 1,5% 0,5, сыпучестью 5,8 г/см .с, угол откоса 32, срокхранения 2 года 1,5 мес при относительнойвлажности воздуха не выше 60% и температуре 19-20,П р и м е р 3, 15 мл 10%-ного этанольного раствора шеллакэ, содержащего 20% пластификатора - касторового масла - от массы полимера, использовали для гранулирования 50 г ацетилсалициловой кислоты, получали 51,5 г гранулятэ. 1,2 мл пленкообразователя использовали для грэнулирова, ния 4 г димедрола, получали 4,12 г гранулята,10,5 мл пленкообразовэтеля использо. вали для грануляции 35 г аскорбиновой кислоты, получили 36,05 г гранулята,Влажный гранулятсушили притемпературе 40 в сушильном шкафу до остаточнойвлажности 1,5% + 0,5. затем подвергалиповторному гранулированию через гранулятор диаметром 1 мм и сушили до остаточнойвлажности 1,5% + 0,5.К каждому грануляту добавляли аэросилв.количестве 6%, всего 3,67 г, Смешивалигрануляты до однородности и добавляликальция лактат 10 г, смешивали.Внешний вид полученной смеси: слабожелтого цвета с размером гранул 1 мм сотносительной влажностью 1,5% + 0,5, сыпучестью 5,9 г/смс, углом откоса 310, срокхранения 2 года 2 месяца при относительной влажности воздуха не выше 60% и температуре 19-20,Количественное определение ингредиентов лекарственной смеси проводили тит-.риметрическими методами. Сумму кислот идимедрола титровали раствором едкого натра, аскорбиновую кислоту определялийодометрическим методом и димедрол, после окисления аскорбиновой кислоты - аргентометрически.Ацетилсалициловую кислоту рассчитывали по разнице объемов едкого натра, раствора иода и нитрата серебра,Статистически обработанные данные семипараллельных определений свидетельствуют о том, что относительная погрешностьнаходится в интервале 0,71,4%,Зависимость срока хранения от % содержания шеллака в этанольном раствореприведена в табл. 1,Зависимость качества гранул от содержания пластификэтора приведена в табл, 2.Зависимость качества гранул от температуры высушивания приведена в табл. 3.Зависимость качества гранул от их остаточной влажности (без аэросила) приведенав табл. 4,Проведены фармакологические исследования противовоспалительной активности, подтверждающие сохранение ее послегрэвуляции лекарственной смеси.Изучение противовоспалительной активности грэнулировэнной смеси проводили методом влияния нэ воспалительныйотек лапки у крыс, Опыты проводили навзрослых беспородных белых крысах-самках весом 200-250 г. Отек передней лапыкрысы вызывали субплантарно - введениемвзвеси каолина в дистиллированной воде,В процессе исследования были подобраны три группы крыс по 14 штук для большей достоверности:1 группа крыс - вводили зондом в желудок крахмальную взвесь грэнулированнойсмеси;2 группа крыс - вводили зондом в желудок взвесь порошка, исследуемого составав крахмальном клейстере без каких-либовспомогательных веществ; 10. 3 группа крыс - являлась контрольной,им вводили зондом в желудок по 2 мл дистиллированной воды с крахмалом,Взвесь каолина вводили подкожно в дорсальную поверхность передней лапкикрыс.Увеличение объема лапки крыс, т,е. на.растание отека регистрировали в динамикена протяжении 5-24 ч, каждый час с момента введения раздражителя воспаления,Противовоспалительную активность: препаратов учитывали нэ максимуме развития соответствующего отека в контроле.Обьем лапки измеряли каждый час наприборе, основанном на вытеснении определенного обьема жидкости из сосуда. Антиэксудативные свойства исследуемыхлекарственных форм, процент ингибицииотека высчитывали по Тринусу,Результаты исследований противовоспалительной активности отражены в табл, 5,По результатам проведенных исследований изучаемого состава в виде сложногопорошка и в виде гранулированной смесивлияние на противовоспалительную активность нами сделан вывод, что противовоспалительная активность гранулированногосостава не изменяется в сравнении с противовоспалительной активностью порошка,содержащего те же активные вещества без . 40каких-либо вспомогательных веществ, а даже несколько превосходит е о. Для объяснения этого явления необходимо дальнейшеесложное фармакологическое исследование.По сравнению с контролем противовоспалительный эффект явно выражен у изучаемых нами лекарственных формгранулированной смеси лекарственныхпрепаратов и аналогичного порошка.Проведены исследования по определению острой токсичности по методу Керберана белых мышах и белых крысах гранулированного состава, Препарат вводили перорально, Испытано 7 доз препарата, включаядозу, не вызывающуюгибель ни одного животного в группе, и дозу, вызывающую гибель всех животных группы. В каждой группе было по 6 животных. Величину стандартной ошибки рассчитывали по формуле Гзддама. В наших опытах 0-50 для мышей составляла 2666,7 + 342,8 мг/кг, для крыс 3166,7 . 405,6 мг/кг. По классификации- К,К,Сидорова препарат - противовоспалительная гранулированная смесь исследуемого состава - малотоксичен (наличие димедрола).Исследования, проведенные по стабильности и срокам годности гранулированной смеси, показали, что срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с известным способом гранулирования.Положительным является то, что пленкообразователь доступен, сравнительно дешев, позволяет получать стабильный состав гранулированный им, предохраняет от взаимодействия, За счет азросила на поверхности гранул образуется дополнительный слой, предохраняющий от взаимодействия и в какой-то мере адсорбирующий влагу,Добавление азросила улучшает сыпучесть гранулята,Стабилизация сложного состава. включающего ацетилсалициловую кислоту, димедрол, кальция лактат и аскорбиновую кислоту, обладающего большим терапевтическим эффектом позволит использовать его в качестве как профилактического средства, так и при лечении ОРЗ и гриппа, что в свою очередь может способствовать улучшению медикаментозного обслуживания населения,ф ар мула и зо бр ете й ия Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства путем смешения каждого из активных веществ со связующим, пластификэтором с последующим влажным гранул ированием полученной смеси, сушки и смешения гранулятов,отличающийся тем,что,сцелью повышения стабильности гранул, в качестве активных веществ используют ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту, в качестве связующего - 8-10%- ный зтанольный раствор шеллака, в качестве пластификатора - касторовое масло в количестве 16-20% от массы полимера, сушку осуществляют при 37-40 С, после сушки проводят сухое гранулирование и опудривание азросилом в количестве 4-6 от массы ингредиентов, к полученной смеси гранулятов добавляют лактат кальция.Показания 4-7 мес Таблица 2 Таб л ри легком соприкосновении стеклянной палочкой распадаются,б 8 9 10 11 8-10 мес 14 мес 2 г 2 г 1,5 мес 2 г 2 месОтсыревэние и слипание гранулята в период хранения То жеГранулы без изменений То же н Исключается возможность получения гранул ввиду вязкости раствора пленкообразователя и слипания мате иала1748822 12 Таблица 5 Корректор Э, Лончаков актор М. Бланар Тираж Подписноеарственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж-,35. Раушская наб 4/5 ственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород ул.Гагарина, 1 Произ Заказ 2543 ВНИИПИ оставит ехред М Т, Блиноргентал