Способ получения 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОЯЕСОЦИАЛИСРЕСПУБЛИК ИХдКИХ 7/52 54, С 07 М)5 С 07 С 333/20ОС ТЕ АТЕН ОКСИИХ КИСЛОТарилокси част Изобрете иэводным тся к новыми-пропанамиакологическойе могут бытьтве ингибитонина и но эпие отно-арилок их Фар и кото АРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТ БРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМНТ СССР ИСАНИЕ ИЗОБ(71) Эли Аилли энд Компани (118)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛ3-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПАНАИИНОВ ИЛИФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМПЕК 4 ХНО-АЛДИТИВНЫХ СОЛЕИ(57) Изобретение касается3-замещенных пропанаминов,ности получения соединений нов, обладающ мактивностью, рыиспользованы .в качесров поглощения серото р нефрина.Целью изобретения является способ получения новых 3-арилокси-эамещенных пропанаминов, а также их фармакологически приемлемых кислотноаддтитивных солей, обладающих более высокой ингибирующей активностью по усвоению серотонина и норэпинефрина.ф-лы 1: Аг-СНК -(СН ) -МК Кфзфгде К, - С -С -циклоалкил, тиенил,фуранил, пйридил или тиазолил, одиниз К иКэ-Н, адругойСН; Аг(К) -замещенный фенил, (К ) -замещенный нафтил; каждый .К - галоид,С,-С -алкил, С, -С-длкоксил или СР ;каждыи К . галоид С 1 С алкил)СР ; оп=0-,2; п=0-,1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивньм солей, в качестве ингибиторов поглощения, серотонина и норэпинефрина.Цель - создание новых более активныхвеществ укаэанного класса. Синтезведут деметилированием соединенияф-лы 1, где К =К -СИЗ, с последующимвыделением целевого продукта в видеоснования или необходимой соли. Но"вые вещества в сравнении с М-метил(4-трифторметил)фенокси-З-циклопро-пилпропанамином более эффективно ингибируют оба моноамина и менее токсичны. 1 табл,П р и м е р 1. И-Метил-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 1).Фенилхлорформиат (794 мкл,0,0063 моль) прибавляют по каплямк нагреваемому с обратным холодильником раствору Я,И-диметил-З-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамина(1,79 г, 0,0058 моль) в 100 мл толуола. Полученный раствор нагреваютс обратным холодильником в течение1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор промывают 2,5 н.раствором гипроокиси натрия, водой, 15988651 н, раствором хлористоводородной кислоты, соляным раствором, сушат в присутствии безводного сульфата натрияи концентрируют в вакууме с получением 2,4 г неочищенного карбамата,5 и, раствор гидроокиси натрия(11,5 мл, 0,058 моль) прибавляют краствору карбамата (2,4 г, 0,0058 моль)в пропиленгликоле (100 мл). Смесь 10онагревают при 110 С в течение75 мин. Реакционную смесь разбавляютводой и экстрагируют простым диэтиловым эфиром.,Органическую Фазу промывают водой, а затем - насыщенным 15раствором хлористого натрия, сушатв присутствии безводного сульфатанатрия и концентрируют в вакууме сполучением 1,5 г масла. Кристаллизация масла в виде соли щавелевой кислоты из смеси этилацетата и метанолаприводит к получению 920 мг (41,3%)соединения 1 в виде белого порошка,т.пл. 136 - 138,5 С.П р и м е р 2. М-Метил-4-(триФторметил-нафталинилоксиЦ -3-(2"тиенил)пропанаминоксалат (соединение 2).В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, М,М-диметил- 304-(трифторметил-нафталинилокси)33-(2-тиенил)пропанаминоксалат превращают в соединение 2. Кристаллизациюиз смеси этилацетата и метанола при- .водит к получению 430 мг (33,8%) рыжевато-коричневого порошка, т.пл.154-156 С.П р и м е р 3. М-Метил-(1-нафталинилокси)-3-(3-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 3). 40Соединение 3 получают в соответствии с методикой, изложенной в примере 1, из М,М"диметил-(1-нафталинилокси)-3-(3-тиенил)пропанамина. Кристаллизация из смеси этилацетата и 45метанола приводит к получению 2,97 г(63,6%) порошка белого цвета, т.пл.148 - 150 С.Найдено, % С 62,23; Н 5,59;М 3,85. 50С, Н 11 МО 5Вычислено, %; С 62,00; Н 5,46;М 3,62П р и м е р 4, М-Метил-(4-хлор 1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 4).К перемешанному раствору М,М-диметил-(4-хлор-нафтилинилокси)-3(2-тиенил)пропанамина (2,81 г,8,12 ммоль) и 20 мл толуоля, чагретому лри 85 С, прибавляют по каплямтрихлораэтилформиат (1,89 г,8,93 ммоль). Перемешивание лродоложают лри 85 С в течение 3 ч, и полученный раствор охлаждают в ледянойбане, К смеси прибавляют О, 13 мл98%-ной муравьиной кислоты с последующим прибавлением 0,28 мл трнэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.Смесь вливают в воду, и полученнуюсмесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органические экстрактыпромывают последовательно насыщеннымраствором хлористого натрия, 2 н.раствором хлористоводородной кислотыи насыщенным раствором хлористогонатрия. Органическую Фазу сушат вприсутствии безводного сульфата нат.рия. Летучие компоненты упаривают ввакууме с получением 3,63 г (92%выход) сырого карбамата в ниде масла.К раствору сырого карбамата в 10,0 млдиметилформамида (,7 Ю) прибавляют98%-ную муравьиную кислоту,(0,69 г,14,9 ммоль). Реакционный растворохлаждают до 15 С в атмосфере азота.Затем в течение 30-минутного периодаприбавляют порциями цинковую пыль(1,2 г, 18,3 ммоль). Смесь перемешивают при 15 С в течение 1 ч и потомв течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь Фильтруютчерез воронку из спеченного стекла,и фильтрат разбавляют водой. Кислыйраствор делают основным посредствомизбытка холодного раствора гидроокиси аммония и затем экстрагируют прос"тым диэтиловым эфиром. Органическиеэкстракты промывают водой, а затемнасыщенным раствором хлористого натрия. Органическую Фазу сушат в присутствии безводного сульфата натрияи упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВРЖХ, используяколонку силикагеля со смесью метилен"хлорида, метанола и гидроокиси аммония (100:5:1 об,),в качестве элюента,получая при этом 1,26 г (51% выход)свободного основания в виде масла,Соль щавелевой кислоты получаютиз свободного основания путем обработки раствора этилацетата свободногооснования щавелевой кислотой. Полученный осадок кристаллизуют из метанола с получением бесцветных кристаллов, т,пл. 132 С (с разложением),1598865 Найдено): С 50,40; Н 4,66;М 3,72711М"ЯВычислено, ,: С 50,37; Н 4)48;М 3,46.П р и м е р 10, М-Метил-Г 4-(триФторметил)Фенокси 1-3-(3-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 10),10 т. пл. 181-182 С.Найдено,: С 40, 49; Н 4, 42;М 3)67.СЦ Г,МО,Я.Вычислено): С 50,37; Н 4,48,5 М 3,46,П р и м е р 11, М-Метил-4-(три"Фторметил)ФеноксиД-(2-Фуранил)пропанаминоксалат (соединение 11), т.пл.98-102 С (с разложением).Найдено): С 52,52; Н 4,45;М 3,80.Вычислено,: С 52,45; Н 4,66;М 3,60,П р и м е р 12. М-Метил-(4-метилФенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 12), т.пл. 152153 С.Найдено) %: С 58,05; Н 6)04;30 М 372.С,7 НЮ Я.Вычислено,С 58, 10," Н 6,02;М 3,99.П р и м е р 13. М-Метил-(4-хлор 35 Фенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 13), т.пл. 126129 С.Найдено,.: С 51,60; Н 5,01;М 3,52,40 СНС 1 МОЯ.Вычислено,; С 51,68; Н 4,88;М 3,77.П р и м е р 14. М-Иетил-(4-метоксиФенокси)"3-(2-тиенил)пропанамин 45 оксалат (соединение 14), т.пл, 130143 С.Найдено,%: С 55,31; Н 5,55;М 4,06. Найдено, %: С 57,22; Н 4,54;М 3,48.,С, Н ,Г 1 МОЯ.Вычислено) %: С 56,94; Н 4)78;М 3,32.П р и м е р 5. М-Метил-(4-метил-наФталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминмалеат (соединение 5) .Свободное основание соединения 5получают при выходе 44% с использованием методики, описанной в примере 4, Соль малеиновой кислоты получают из свободного основания малеиновой кис.потой. Полученный осадок перекристаллизовывают из этанола с,получением .бесцветных кристаллов, т.пл.174 С (с разложением).Найпено): С 64,49; Н 5,71;В 3,48.з" Р" ЯВычислено,: С 64,62; Н 5,89;М 3,28.:Следующие соединения получают всоответствии методиками, изложеннымив примерах 1 и 2.(с разложением),Найдено: С 64,27; 1 Е 5,67;И 7,01,СН 11,0Вычислено, Х: С 65,96; Н 5,80И 7,35.П р и м е р 18. (+)-И-Метил-(1 нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 18), т,пл .133-134 О Г,Найдено,: С 62,0; Н 5,51;И 3,87.С Н ЮБ.Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46;И 3,62.П р и м е р 19. (-)-11-Метил-(1 нафталинилокси)-3-(2-тионил)пропанаминоксалат (соединение 19), т.пл .138-138,5 С.Найдено: С 6 1,72; Н 5,32;И 3,82,СП 10 8.Вычислено,: С 62,00; Н 5,46;И 3,62.Предлагаемые соединения пригодныдля ингидирования поглощения серотонина и норэпинефрина.Фармакологическая актинность предлагаемых соединений,Самцов крыс Брга 8 це-Баъ 71 еу (110-150 г) кормили по меньшей мере 3 дняперед тем, как использовать в исследованиях. Крыс удинали оДезглавлинанием. Затем вынимали и препарироваливсе мозги. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 И сахароэы и 10 мИглюкозы. Неочищенные синаптосомныепрепараты были выделены после дифференциального центрифугиронания при1000 г в течение 10 мин и 17000 гв течение 28 мин. Конечные осадкибыли суспендированы н той же самой среде и хранились но льду перед ихиспользованием в тот же день,Синаптосомное поглощение ЗН-серотонина (ЗН-гидрокситриптамина,ЗНГТ) и 14 С-норэпинефрина (14 СНГ) дпределяли следующим образом.Кортикальные синаптосомы (эквивалентные 1 мг протеина) инкудиронали прио37 С и течение 5 мин в 1 мл средыКреДс-дикардонат, содержащей также10 мМ глюкозы, О, 1 мМ прониаэида,1 мИ аскординоной кислоты, О, 17 мМЭДТК, 50 нМ ЗНГТ и 100 нМ 14 С-НР.15 Реакционную смесь разбавляли 2 млохлажденного на льду дуферного раствора Кредс-ДикарДонат и фильтровалив вакууме. Фильтры промывали дважды,приблизительно, 5 мл охлажденного20 на льду 0,9 ,-ного соляного раствора,и переносили н счетную пробирку, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряли жидкостным сциентилляционным спектрофотометром, Накопление ЗНГТ и 14 СНЕ при 4 С представляло собой фон ибыло вычтено из всех прод,Результаты оценки предлагаемыхсоединений представлены в таблице,,30 где указаны структура соединений,форма соли, концентрация испытуемогосоединения (1 С ) при 10 И (нИ),необходимая для ингидирования 50 серотонина или норэпинефрина соответст 35 ненно. Числа н скобках (круглых)представляют процент ингидиронанияпри 10000 нМ,Сравнения по активности проведены с М-метил-(4-трифторметил)-Ае 40 нокси-циклопропилпропанамином. Со"единения подвергнуты испытанию поингидированию усвоения (ИКо) серото-нина и норэпинефрина, нМ:1 ЗНГТ 14 С-НЭ45 Предлагаемое соединение 16 79 285,Известное соединейие 100 2500Из представленных данных видно,что предлагаемое соединение более эффективно по своей спосодности ингидиронать усвоение серотонина и норэпинефрина, а также представляют содой долЕе сбалансированные соедине- .ния по способности ингидировать одамоноамина. Предлагаемые соединенияобладают улучшенной токсичностью иих можно отнести к категории малотоксичных,1598865 Продолжение таблицы Соеди 1кение Аг 10 Н 4 а 11.Рогули Корректор Н,Ревская акт Тираж 334 ного комитета по 035, Москва, ЖПодписноеобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Раушская наб., д,. 4/5 ст иэводственно-издательский комбинат "Патент", г,.жгород, ул. Гагарина,Заказ 3076ВНИИПИ Госуд СО