Способ получения тиено-(2, 3-с)-пирролов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ОР. г РЕТЕН ПИСАН К ЕН С -С -алкил Э Э Уцитозащитное и ант оторые проявляют гистаминное Н дейиспользованы в мечение новых произ)-пиррола, обладаменными антисекреПолучение ведут с)-пирролов (вмеса) и соединений ствие и могут быть е. Цель - по х тиено-(2,3 более долгов дици води ющих торн из а то Х форму ми своиствдеЧи аничес де о емпе линей алкил илыи или ра зв е твле С -С -алкоксиал 5 В-диаминоциклобут носульфонилформа ржащая структура 11-С=Я-С(ЯН,) =11-Н С-ИНВ, где К алкил или С-С-а СН; И - МОт илиде ыи ратуре отщей обрабоном или гикого раств следую мым ами- аничесХ --диона, амили азотсодН)-ЯНК уре ой сме- ТП ма- длительитидин,-М в ЧО С до точки си, Испытани лотоксичны и ности действ циметидин, 5 ип еакцион показывают, чтоо активности и и Н,лкиСМ; йный С-С Ч - азот,превосходят рбл,ГОСУДАРСТВЕННЫИ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ(57) Изобретение касается кислодержащих гетероциклических соедний, в частности новых тиено-(2,3-спирролов (ТП) общей формулы 801329621 А 3 1511 4 С 07 Р 495/04//А 61 К 31/4 указаны вьппе, в с о растворителя прио0 С до кипения с и ткой массы необходи драэином в среде ор орителя при темпераЖелудочная гиперапидность к кис тамину у анесте чиронанной крысы (В 1 асс и сошр 1 аиге), Анестезированные этилуретаном крысы получают непрерывнуюс перфузию ги стамина (2 5 мкг/кг /мин) н яремную вену. Желудок непрерывно перфузируют физиологической сывороткой при 37 С с постоянным дебитом 3 мл/мин.Пилорическая канюля собирает перфузат, кислотность которого непрерывно измеряется, Каждое испытуемое соединение вводится внутривенно (одна доза на крысу). Ингибирование кислотности измеряется в соответству- В ющий срок при максимуме воздействия (изменяемый срок от одного соединения к другому), Минимально 3 крысы используются для каждой испытуемой дозы. Для каждого активного предлагаемого соединения определяют дозу,уменьшающую на 507. (ЭД,) гиперацидность вызванную гистамином. Крометого, для наиболее активных соединений измеряют продолжительность действия, получающуюся в результате внутривенной инъекции одной дозы, соответствующей округлено ЭДСоединения формулы (1) обычноочень мало токсичны. Например, соединение примера 22 не оказывает никакого токсического эффекта, когда ононводится внутривенно мышам или крысам, в дозе, в 100 раз превышающейее ЭД , в тесте желудочной гиперацид50ности к гистамину у анестезированнойкрысы,В табл, 1-4 приведены активностисоединений формулы (1), а также стан.дартных продуктов, при этом А обозначает И-метил-И - 3-(2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинокси)-пропио-нитро-этилен,1-диаминВ табл, 3 приведена желудочнаягиперацидность к гистамину у анестеэированной крысы,В табл. 4 приведена желудочнаягиперацидность к гистамину у анестезированной крысы,В таблет, 5 приведены данные по токсичности на мышах при введении ввену соединений формулы (1) и контрольных продуктов (циметидин и ранитидин),Лекарственные средства (препараты)могут быть введены согласно большомуразнообразию различных форм дозирования, таких как таблетки, желатиновыекапсулы с лекарством, грануляты и т,д. В эих компоэициях действующееначадо смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, такимикак лактоза или крахмал, кроме того,эти композиции могут включать другиевещества, такие как разбавители, например смазки, такие как тальк илистеарат магния,При приготовлении водных суспензий,эликсиров или сиропон для оральногоннедения основной активный ингредиентможет быть ассоциирован с различнымиподслащивающими и/или ароматизирующими агентами, н случае необходимости, с эмульгаторами и/или суспгндирующими агентами, а также с разбавителями, например вода, этанол, пропиленгликоль, и различные подобные ассоциации,Фармацевтическая композиция, пригодная для введения оральным путем инаходящаяся в виде унитарной дозы,содержащей 5-500 мг действующего начала, рассматривается как Интересная,П р и м е р. Готовят композициюследующего состава, мг: действукищееначало 10; лактоза 100; крахмал зернового хлеба 30; тальк 6; перистон,эксципиент 3; стеарат магния 1.Формула изобретенияСпособ получения тиено-(2,3-с)- пирролон общей формулыгде К - линейный или разветвленныйС,-С-алкил или С-Св-алкоксиалкильная группа;Б - остаток 3,4-диаминоциклобутен,2-диона или аминосульфонилформамидина илиБ - азотсодгржащая структура общей формулы1 Н 29 20 132962 н,со оИЛИТаблица 1 Крысы со связанным пилором 19 (9-40) 2,2 0,75 5,25 1,75 0,8 2,3 1,75 5,2 28 9,3 2,8 0,9 2,0,7 0,4 1,3 28 84 14 42 46,7 15,5 где К - водород, линейный С,-С -алкил или С 2-С -алкинил;Ч - азот или СН-группа;И - нитро- или цианогруппа;К-С,-С алкил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы СНг 5 (СН 2)ХН1 где К имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с соединением формулы снр, Ь ИЛИ Ч - Ч 4 М Ъ Н 5 С 2,0 ОС 2 Н 5Сое- ЭДи пределы ди- при 957, мг/кг нение (интраперитонеально) 3 8 (4 )4-14)6 )508 18 (7,5-43)11 8 (4-16)13 1,5 (0,9-2,4)18 15 (8,3-27)19 )5020 20 (9,5-42)21 32 (18-58)22 0,5 (0,3-0,8)28 1 (0,3-3)29 0,9 (0,3-2,5) где Ч и И имеют указанные значения, в среде органического растворителя при температуре в интервале от 0 С до температуры кипения реакционной 10среды с последующей обработкой реакционной массы амином общей формулы КгНА ф где К имеет указанные значения,15 или гидразином формулыгде К имеет указанное значение,в среде органического растворителяопри температуре в интервале от 0 Сдо температуры кипения реакционнойсреды. Относительная способность ЦиметидинРанитилин1329621 Продолжение табл. Крысы со связанным пилором ЭД 6 и пределыпрй 957 мг/кг(интраперитонеально) Соединение 11,7 3,9 60 20 1,3 Ранидин 14 (6-32,2) 0,3 А )50 Та блица 2 Рьделенное предсердие морской свинки 1,10 0,35 1,48 0,47 0,19 0,06 0,89 028 0,81 0,26 174 5,50 3 1,29 0,41 18 19 0,09 0,03 20 2,69 0,85 1,45 0,46 27, 77 (7,53-8,02) 6,76 22 2,14 30 0,5 (0,2-12) 31 3,6 (1,9-6,8) 33 0,7 (0,3-1,6)34 1 (6-2) Циметидин 42 (24,7-71,4) Соединение рЛ и пределы при9 57. 6,98 (6,70-727) 7,11 (6,85-7,38) 6,21 (5,97-6,46) 689 (6,66-7,13) 6,85 (6,64-7,06) 7,68 (7,46-7,90)7,05 (682-7,29) 5,90 (5,67-6,14) 7,37 (7,7-7,58) 710 (6,87-7,34.) Относительная способность ЦиметидинРанитилинОтносительная способность ЦиметидинРанитидин24 23 1329621 Выделенное предсердие морской свинки Относительная способность Циметидин Ранитидин2,69 0,85 29 4,07 1,29 30 1,78 0,56 31 3,72 1, 17 33 2,34 0,74 34 1,82 0,58 Ранити 7,44 (7,12-7,76) 3,16 Цимети 6,94 (6)77-711)5,88 (5)66-6,1) 0,32 0,087 0,028 Ингибирование трудно обратимо,Таблица 3 Продолжи- тельность Относительная способност йстви нфЕ,пытов 12+ 1,6 1,2 8 ф 1,2 88 ф 24 20181329621 1 родлжснпс табл. 3 Относительная способность Соединение Количествоопытов ЦиметидинРани тидин62 28 То же 62 29 67) 62 33 1,2 85 ф 21 34 Ранпти 71+13 дин Циме ти 7710 дин Таблица 4 Соединение ЭД , и пределы Относительная способность при 957 мг/кг (внутривенно) ЦиметидинРанитидин0,7 0,15 1,3 0,3279621 положение табл.4 Относительная способность ЭЛ 1, н пределы при 953, мг/кг (внутривенно).) 5 А Продолжение табл.5 Таблица 530 21 65 22 35 50 28 95 25 29 75 70 30 40 140 31 30 150 33 160 45 13 18 5510034 85 Циметидин50 Ранитиднн 150 45 25 19 20 60 Составитель И. ДьяченкоТехред М.Ходанич Корректор А. Тяско Редактор С, Пекарь Заказ 3499 58 Тираа 1 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская наб д, 4/5е40 11 1296Изобретение относится к способуполучения новых соединений, а именнотиено-(2,3-с)-пирролов, которые проявляют цитоэащитное и антигистамиц)ное Н 7 действие.Целью изобретения является получение новых производных тиено-(23-г)пиррола, обладающих более долговременными антисекреторными снойстндми. 10П р и м е р 1. М-Цидно-М -(2- 15-этил,6-,дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метилтио 1-этил)-М -мегуанидин (соединенИе 1),К раствору метилата натрия в метдноле, полученному путем растворения0,9 г (0,039 г-ат,) натрия н 50 смметанола, при 0-5 С добавляют раствор5,6 г (0,035 моль) М-циано-М в (2-меркапто-этил)-М -метилгуанидица в2040 см метанола. Смесь перемешивают2 ч при 0 С, затем при этой температуре в нее добавляют 4,2 г ,00176 моль)2-хлорметил-этил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)- пирролхлоргидрата, Перемешивание продолжают н. течение42 ч при комнатной температуре, после чего смесь выпаривают, растворяютостаток в достаточном количестве хлороформа. Полученный таким образомраствор промывают растнором гидроксида натрия, затем водой, органическую фазу высушивают над сульфатомнатрия фильтруют, рдстворитель выпаривают, остаток диспергируют ндиизопропиловом эфире, отсасывают ивысушивают. Вес 3,3 г, Выход = 57,пл. 129- 132 С. Т, пл. 42-43 С-метилтио-цитроэти;1 ецд л 100 емудцетоцитрилд, здтем редкциоццую смесьфильтруют, фцльтрат выпаривают досуха, полученный остаток диспергируютв мицимальцом количестве этилацетатд, отсасывают, промывают тнердое вещество диизопропиловым эфиром, затем его высушивают, Вес 7 г. Выход617 Т. пл. 85-87 С. Т. пл. = 93 о,94 С (диизопропиловый эфир-изопроланол, 1:1).ЯМР (СПС 1 ): 1,2 (триплет)ЗН(СН 1 СН ); 1,8 (синглет) Н(МН).;2,4 (синглет) ЗН (СН 18); 2,6-3, 1(мультиплет) (4 Н) ЯСН 7СНСН 7 М) Ф3,33-4,1 (мультиплет) 8 Н (СН МСН, Я); 6,6 (синглет) и 6, 75 (синглет) 2 Н, (-СН, Н ароматический).Вычислено, 7: С 46,77; Н 5,89;М 11,69; 8 2675.С, Н ,М,О 8 (мол, вес. 359,53).Найдено, 7.; С 46,52; Н 5,90;М 11,85; Я 26,45,П р и м е р 3. М-(2-5-Этил-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метилтио-этил)-М -метил-нитро-этилен,1-диамин (соединение 3).В течение 11 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5, 3 г (0,0147 моль)соединения, полученного по примеру 2,в 15 см 337.-ного раствора метилами 1на в этдцоле затем смесь ныпаривают,полученный остаток диспергируют вдостаточном количестве этилацетатаотсасывают его и высушивают. Вес4,6 г. Выход = 927, Т. пл. 96-10 1 С.Т. пл. 99-101 С (этилацетатизопропаЬнол, 2:1).ЯМР (СРС 1): 1,2 (триплет) ЗН-И -метил-гуанидин (соединение 5),Т. пл, 145-147 С (изопропанол).Вычислено, 7.; С 50,46; Н 6,19;И 22,63; Б 20,72.С Н И.Б, (мол. вес 309,45),Найдено, 1: С 50,34; Н 6,21;И 22,45; Б 20,57П р и м е р б, И-Гиано-И в (2 в 6-дигидро-изопропил-тиено - (2, 3-с) -2-пирролил 1 -метилтддо- атил)-И"-метил-гуанидин (соедицецие б),Т, пл, 120 в 1 С (диизопропиловыйсэфир-изопропанол, 2;1),Вычислено, 7: С 53,38 Н 6,87;И 20,75; Б 19,00,С, Н)эМ Б (мол, вес 337,50).Найдено, 7.: С 5349; Н 6,97;И 20,99; Б 19,17.П р и м е р 7. 1-(2- Я 5-Бензил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-пирро,лил - метилтио -этил)- -циано-г 1 -метил-гуанидин соединение 7), Т, пл.122-123 С (диизопропиловый эфиризопропанол, 1;3),Вычислено, 7: С 59,19; Н 6,01;И 18,17; Б 16,63,26 10 1 1 с)6 гуацидина в ниде рас.твора в 85 смэ метанола, смесь гдереьдешивают в течесние 2 ч при 0-5 С, затем н нее добавляют 4,6 г (0,0193 моль) хлоргидрата 2-хлорметил, 6-ди гидро-этилН- -тиено-(2,3-с)-пиррола в виде раствора н 50 см метанола, продолжают перемешивание смеси в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выцари вают, полученный остаток растворяют в достаточном количестве хлороформа, полученный раствор промывают раствором гидроксида натрия, затем водой, органическую фазу сушат над сульфа том натрия, фильтруют растноритель эС 11, ."1.Б, (мол. вес 385,54)1 айдецо, 7 э: С 59,02; 11 6,10;17,90, Б 16,58,П р и м е р 8. 3-15-.)тилв ;дидидроН-тиено-(2,3-с) - 2-пирро.яд-метил ти о-М- сул ьфамоил-пр опацсддддддин (соедицецие 8),В реакторе, помещенном под а гмосфеэу аэота, в течение 4 Э ч церемешив,дют смесь 11,3 г (0,0397 моль) мети.д-5-этил6-дддгдддроН-тиено- (2, 3- с) -2-пирр олил -ме тилтио ) -пропацимидата и 7,6 г (0,08 моль) сульфамида н 100 см метанола,выпаривают, обрабатывают остаток хлороформом, отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток крддсталлизуют издзоддрс паона, Вес 3,8 г. Выход 287,0Т, с, 124-130 С.,Эо твгрдое ведддестно растворяют вхлсэроформе, добавляя туда немногометанолаи этот раствор хэсэмато рафдддэудиг нл колонке с седлддкагслс м) используя 5,-ныи раствор метанола вхлороформе в качестве э.дссирюегосредства. Вес 1,г. 1, дп. 137-139 С(сддцглет) Н (Н тиофеца); 7 -8,2 (мультилет) 2 Н (Я 1 ),Вьдчддслецо) т: С 41, 35; Н 5,79;И 16,08; Б 27,60.С ,1,М 0 Б (мол. вес 348,51),Найдено, 7: С 41,58; Н 5,71;16,03; Б 27,40.П р и м е р 9, Я-нано-. - (2 - 5 - э гддсд) 6-дигидроН - тиеддов(2,3-с)-2-пирроли:"-мегилтио 1-эгцл) -- М -этил-гуанидин (сое;цшен;де ,В течение 55 ч кипятяг с сбратни холодильником раствор .5 г(0,0147 моль) Х-пиано-М в (2- гд 5-этд:д) б-дигдддроН-тддено- (2 ) 3-с)-пддрэсээлил,-метилтио 1-этил)-Б-метил-изотиомочевины и 19,9 г (0,441 мо.дь) этдивамина в 30 см э саната) затем рас торвыпаривают и полученный остаток кристаллизуют из достаточного коничества-4 Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил метилтио)-этил)-Б-метил-изотиомочевины и7,3 г (0,132 моль) пропаргиламина в30 см метанола, затем раствор выпаривают, после чего остаток в виде 20раствора в хлороформе хроматографируют на колонке с силикагелем используя в качестве элюирующих средств последовательно хлороформ, этилацетат,хлороформ с 57 метанола элюированные этилацетатом и смесью хлороформас метанолом фракции объединяют и выпаривают досуха, получают таким образом твердое вещество. Вес 1,7 г.Выход 567, Т, пл, 107-110 С. Т, пл. 3012-14 С (диизопропиловый эфир-этцлацетат, 1:3).ЯМР (СРС 1 ):1,2 (триплет) ЗН (СН );24 (мультиплет) Н (С-Н); 2,6-3,3(1,2,4)-триазол,5-диамин (соединение 11), .Кипятят с обратным холодильником,в атмосфере азота и в течение 2 чраствор 4,25 г (0,0925 моль) метилгидразина и 6,75 г (0,0925 моль) безводного ГМ-диметил-формамида в60 см толуола, затем раствор охлаждают до 30 С и добавляют в него 6,3 г(0,0185 моль) М-пиано-М в (2- 5-этил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил 1-метилтио-этил)-8-метил-изотиомочевины кипятят с обратным холодильником смесь в течение 7 ч, затемрастворитель выпаривают, остаток промывают водой, экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу сушат надсульфатом натрия, концентрируют ихроматографируют на колонке с силикагелем используя в качестве элюирующих средств последовательно хлороформ, этилацетат и 57-ный растворхлороформа в метаноле, Элюированнаяс помощью этой последней смеси фракция после выпаривания и кристаллизации остатка из диизопропиловогоэфира, к которому добавлено несколько капель ацетона, дает твердое вещество, которое перекристаллизуют изэтилацетата. Вес 1,8 г. Выход 283,Т. пл, = 109-112 С (диизопропиловыйэфир-этилацетат).ЯМР (СПС 1 ): 1.08 (триплет) ЗН-М -метил-гуанидин (соединение 12).Кипятят с обратным холодильникомсмесь 2,5 г (00064 моль) М-циано-М в (2- 56-дигидро-фенилН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метилтио-этил)-Б-метил-изотиомочевины, ЗЬ смЬ337,-ного раствора метиламина в этаноле и 30 см ДМФ и пропускают (барботируют) в нее ток метиламина в течение 5 ч, затем растворители выпаривают, остаток диспергируют в изопропаноле и перекристаллизуют его из достаточного количества смеси вода - ДМФ)6 )П р ц тт е р 1 1, 3 - ( - 35 --- 5,6-лет тт/р - )31- гцс цо- Г 21-( ) - -тттт;)ропи 3-метцл 1 П- ) сс) - 1 - к( ц: - (1,5) - Тттаттцд ЭОЛ-/т - ,сцтдктцц (ОГ;)ттт( цтт(13),с суспецтэцц 3,(0,0089 )тть) 3, , -ДИЭок си Г, 1) ) 1 цстпттстэ т 1 К Сс 1в 0 см метацо тд при )-О ( .с бдют раствор 215 г (0,0089 лто;ттс 3 -3 ) - 30-2-пирролцл метцлтцо -этиламинд В 20 Гмметанола, Смсэ с ь псрем(цивдют в 1 е -чецие 5),5 ч прц комнатной темерд г: -ре, затсм в теч( ци; 0 миц прц 0 т 3.)в тее брботцрую ток аммиака, 11 р т -ДОЛ)КДЮт ПЕРЕЛСи)Д те В тЕЧЕЦЦРЧпри комцатцои тс срдтур, ), т( мс) -ЛтЕЦЦОГ 1 ВЕРСОР Ет(З)т(с(1 Ето О с т тт):)юг, Вес 1,/) г. Т. ст. 17/т С (ртт э тт ";гт(0,0105 моль) бц,2 -метилтио-ццт -тЗг,ро-Этилена ц 1,75 г Г 0,0076 моль)2 т(т(5 6 - дигидро-метил - /)Н-ттРто -- (2, 3 - с) - 2-пирролттгт 3 - лтетиэт ти 1 - т) тп:вамина в 30 см дпетоцитрцлд, затемь,Охлд)кддют ДО - 5 ( полученцс)е тетср- сдое веттестно отсасывают (вес 2,/тт, пл. 112-11) С) и Гуспс.цдирую 1: Ов 15 см 337-ного раствора метилдми -на н этдноле, эту смесь кипятят с сэбратным холодильником в течение 6,5 ч,с(затем растворители выпаривают, Таки:тобразом выделяют твердое нецество.Вес 1,9 г. Зьг)сод 72/, Т. пл. 108 о112 С (этилацетдт-изопропаногт, 5:13. В т ((ц( 9 , ):(т т я тц т ;О 1 О;тт )т,Нттк ) 3т (, (31 )6 ",т)ттт )- Г, ) - .)т:т - ), т) - ;тц и;тро - )1 - тур.,3 --- . - т,РРпц тт".Р тип тттс) тЕстт.тттт;т,15) м(п т,) тц - ,. - т ( тцтт -ттттс - ПТР т-.)1 тт)тттст В ) ("т . С: "(;) -Ртпт:), эс,3) тттгв1 ОУ:., )Ятс л. Огав,. Н, "Г,(1):8 (,Лст. В ."., . ),т;)тттт, т,), /; ( 5 т )с, , П;17,36; 8 9 63.т " е ) 16. , - ,ст )ч - ,". - ГГс с- г)- эттт т6 - тттт тир- т 1-Ьро - , 3 - ( ) -- пирр(гт -т. г гтт - ) гтт 1) - -3 - тте тттэт - ту 1 тттгтттО т;тц. т)е 163,т) гСс:т(стт)С. П Ч КтП 5 Гт От) ДТ) "т Х1 О;:т.тт)М 1 Эд(тор ) О ,(95 .тс) т,) 2-5 - .)т;1 - 5,6 - ;т.1 ттс - ;:(т -,1 (1)"ро т 3 (.)НтПрот:ГП.тц, - 2 - Э и:таМИцд и 1,э Г ,ОО) Мот)Ь)Птс; т(с т - тцс;) НсЛитр;т ГтО;:тс) т с)с д",свт(-т ПдсТГрц тСтт ВНстритЮт тт ОГТ -Ок;ттс(пет)гтруют В т)тт (, по т, т:с-цОС тт Ердве тттЕСТВ Обр,"1 : Г(0,0095 моль) 2- Г 5-этил,6-дигид- ОроН-фуро-(23-с)-2-пирролил-метилтио 1-этиламина и 1,6 г (0,0095 моль)бис,2 .-метилтио-нитроэтилена в25 смацетонитрила затем растворвыпаривают и остаток перекристаллизовывают из 25 см этилацетата вприсутствии Мог 11: отсасывают и полученное твердое вещество высушивают.Вес 1,4 г. Выход 437 Т, пл. 77-79 С,Т, пл. 80-82 С (хроматография на 10 г ЗОсиликагеля, элюенты СНС 1затемметанол)ЯГ"ГР (СЭС 1): 1,1 (триплет)ЗН-пирролил -метилтио -этил)-И -метил-нитро-этилен,1-диамин (соединение 18).Такое соединение получают согласно примеру 3 из И-(2- 5,6-дигидро 5-н-пентилН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метилтио -этил) - 1-метилтио-нитро-этиленамина и метиламина, Вес3,6 г, выход 867 т. пл, 90-93 С,т. пл, = 93-95 С (диизопропиловыйэфир-изопропанол, 1:2).Вычислено, 7: С 53,09; Н 7,34;И 14,57; Б 16,68. 10 СН,Ч О 8, (мол, вес 384,55),Найдено, 7.: С 53,24; Н 726;Ы 444 В 1675Г р и и е р 19. И-(2 Г 5-Этил,6-дигидро-З-метилН-тиено-(23-с)--2-пирролил-метилтио)-этил)-И -метил-нитро-этилен, 1-диамин (соединение 19),Получают соединение согласно примеру 3 из Я-(2- ГГ 5-этил,6-дигидро-З-метилН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метилтио)-этил) - 1-метилтио-нитро-этиленамина и метиламина.Т, пл. 112-13 С (диизопропиловыйэфир-изопропанол),Вычислено, 7: С 50,53; Н 6,78;ГГ 1572; 8 1799С, Н ИОЯ (мол, вес 356,5),11 айдено, 7: С 50,48; Н 6,72;ГГ 15 84; Я 18 22,П р и м е р 20, И-(2-15-Этил,6-лигидрлН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил -метилтио 3-этил)-И -метил-оксид-(1,2,5)-тиадиаэол,4-диамин(соединение 20)Соединение получают согласно примеру 13, используя метиламин вместоаммиака, Т, пл. 144-146 С (диизопропиловый эфир-изопропанол, 1:4),ЯМР (СЭС 1): 1,16 (триплет), ЗН(0,0089 моль) 3,4-диэтил-(1,2,5)тиадиазол-оксила и О, 5 г (0,0089 моль),пропаргиламина в растворе в 20 смметанола, выпаривают досуха, затемпри 5-10 С добавляют 2,15 г (0,0089 моль)2-15-этил-дигидроН-тиено-(23-с)-2-пирролил 1-метилтио)-этиламина в виде раствора в 20 смметанола, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч,затем образовавшийся осадок отсасыва(метанол-ДМФ, 8:1).Вычислено, 7: С 48,58; Н 5,35;М 17,71; Б 24,32.С Н, о ОБ (мол, вес 395,57),Найдено, 7: С 48,58; Н 5,41;И 17)63; Б 24,40,П р и м е р 22. М-(2- 5,6-Дигид про-н-пропил в -тиено-(2, 3-с)-2-пирролил 1-метилтио)-этил)-1-оксид-(1,2,5)тиадназол,4-диамин (соединение22) .К раствору 2,4 г (0,0216 моль)153,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиазолоксида в 25 см метанола при 5-10 Сдобавляют раствор 3,25 г (0,0216 моль)2- 5,6-дигидро-н-пропилН-тиено-(2,3-с)-пирроил-метилтио-этиламина в 25 см метанола, смесь переме 3шивают в течение 20 ч при комнатнойтемпературе, затем в нее барботируютв течение 10 мин при 0-5 С ток аммиоака, продолжают перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре,после чего охлаждают до 0 С и отсасыовают образовавшийся осадок. Вес 2,4 г,Выход 517, Т. пл, 178 С .(разложение).Т, пл. = 179 С (метанол-ДМФ, 1:1). ЗОВычислено, 7: С 45,25; Н 5,70;1 Я 1885 8 25 ю 89С, Н 11,08,.Найдено, 3: С 45,41; Н 5,75;Ю 18,70; Я 25,64.Соединения примеров 23 и 24 получают согласно способу, описанному впримере 2, из соответствующих 2-5,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил 3-метилтио)-этиламинов,П р и м е р 23, М-(2- 15-Этил,6-дигидро-З-метилН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил -метилтио-этил)-1-метилтио-нитро-этиленамин (соединение23) .С 1 Н 111 о 08 (мол вес 373 55)т, пл. 74-77 С (диизопропиловый эфириэопропанол),ЯМР (СРС 1 ); 2,46 (синглет) ЗН(0,0094 моль) диметил-цианоимидодитиокарбоната в 50 см . ацетонитрила,полученное твердое вещество отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, Вес 3 г, Выход 827,Т, пл, = 189-193 С. Т, пл. = 195197 С (НО-ДМФ, 4;15).ИК-спектр (КВг): ЧСИ 2180 см,П р и м е р 26, М-Циано-И -(2 - 5-этил,6-дигидроН-тиенов(2,3 - с)-2-пирролил 1-метилтио - этил) --Б-метил-изотиомочевина (соединение26).С Н ,1 8(мол. вес 340,53),Получают соединение согласно примеру 25 из 2- 5-этил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил 3-метилтио 1-этиламина, Т. пл, 12-114 СИК-спектр (КВг): ЧСИ = 2170 смП р и м е р 27. Н-(2-5-Этил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил -метокси -этил - 1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол,4-диамин (соединение 27).К раствору 3,2 г (0,0168 моль)3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиазол в-оксида в 30 см 1 метанола при 5-10"Сдобавляют раствор 3,8 г (0,0168 моль)2-.15-этил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метокси-этиламина в 20 см метанола, смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатнойтемпературе, затем в нее барботируютопри 0,5 С в течение 10 мин ток аммиака, продолжают перемешивание прикомнатной температуре в течение 5 ч,затем выпаривают досуха, остатокобрабатывают водой и хлороформом,органическую фазу сушат над сульфатомнатрия, выпаривают хлороформ, остаток диспергируют в достаточном количестве изопропанола, отсасывают,промывают диизопропиловым эфиром ивысушивают, Вес 1,5 г,ВЫход 262.Т, пл, 144-146 С (разложение).Т. пл, 149-150 С (метанол),Вычислено, 7: С 45,73; 11 5,61;И 20,51; 8 18)78.С Н, М ОЯ (мол, вес 341,45),13 132 Найдено, 7: С 4601; Н 5,49;М 20)25; Б 18,68,П р и м е р 28. М-(2- 5-н-Бутил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пир ролил-метилтио)-этил)-1-оксид-(1)25)-тиадиаэол,4-диамин (соединение28),К раствору 4,1 г (0,0214 моль)3,4-диэтокси-(1,25)-тиадиазол-оксида в 40 см) метанола при 0-10 Сдобавляют раствор 5,8 г (0,024 моль)2- 5-н-бутил-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил-метилтио)-этиламина в 40 см метанола, смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатнойтемпературе, затем в нее барботируютпри 0-5 С ток аммиака в течениеО мин, затем перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре,отсасывают образовавшеется твердоевещество и высушивают его, Вес 5,1 г.Выход 627, Т, пл83-184 С (СН ОНДМФ, 2;1),Вычислено, 7: С 46,72; Н 6,01;М 18,17; Б 24,95.С Н М ОБ з (мол, вес 285,57) .Найдено, 7.: С 46,88; Н 5,67;М 18,08; Б 24,49.Соединения примеров 29-33 получают согласно примеру 28 иэ соответствующих 2- 15)6-дигидроН-тиено - (2, 3- с) -2-пирр олил -ме тилтио -алкиламинов и 3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиаэолоксида,П р и м е р 29, М-(2-Я 5-Изобутил,6-дигидроН-тиено-(2, 3-с)-2-пирролил-метилтио 1 этил)-1-оксид-(1)2)5)-тиадиазол-диамин (соединение 29)Выход 577 Т, пл. 178179 С (этанол-ДМФ, 7:4).Вычислено, Ж: С 46)72; Н 6,01;М 18,17; Б 24,95.С 1 НМ ОБ(мол. вес 385, 57),Найдено, 7.: С 46,91; Н 6,06;М 17,93; Б 24,67,П р ие р 30, М-(2- Я 5-н-Гексил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирралил -метилтио-этил)-1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол,4-диамин (соединение 30), Т. пл, 180-181 С (этанол-ДМФ 7:4). Выход 737Вычислено, 7: С 49,36; Н 6,58;М 16,93; Б 23,26С НМ ОБ) (мол, вес 413,63) .Найдено, 7: С 49,41; Н 6,59;М 16)63; Б 22,95.П р и м е р 31, М-(2-5,6-Дигидро-н-пентилН-тиено-(2,3-с)-пирро 962114лил-метилтио)-этил) -1 -оксид-(12, 5) --тиадиазол,4-диамин (соединение 31).Т. пл, = 172-1 73 С (этанол), Выход607Вычислено 7: С 48,08; Н 6,31;М 1753; Б 24,07.С Н М ОБ (мол. вес 399,60),Найдено, 7: С 48,15; Н 6,33;10 М 17,32; Б 23)80,П р и м е р 32. М-(3-15-Этил,6-дигидроН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил 1-метилтио 3-пропил )-1-оксидв(1,2,5)-тиадиазол,4-диамин (сое 16 динение 32). Т, пл. 157-158 С (иэопропанол). Выход 27 7Вычислено, 7.: С 45,25; Н 5,70;М 8,88; Б 25,89С 4 Н ,М ОБ (мол, вес 371,55).20 Найдено, 7: С 44,94; Н 5,60;М 18,98; Б 24,60.П р и м е р 33. М-(2- 56-Дигидро-(2-метокси-этил)-4 Н-тиено-(23-с)-2-пирролил 1-метилтио)- -атил) в 1 -оксид- ( 1, 2, 5)-тиадиазол,4-диамин (соединение 33), Т.пл174-176 С (этанол ), Выход 647,Вычислено, 7: С 43,39; Н 5,46М 18,07; Б 24,82.30 С Н, М,О Б) (мол. вес 387,55),Найдено, 7: С 43,19; Н 5,38;М 18,18; Б 24,84.П р и м е р 34. 3-Амино-(2 в 6-дигидро-н-пропилН-тиенов(2,3-с)-2-пирролил-метилтио) в этиламино)-циклобутен,2-дион (соединение 34) К раствору 2,6 г (0,01 моль) М-5, 6-дигидро-н-пропилН-тиено - (2, 3-с ) -2-пир ролил 1-метилтно 3-э тиламина в 20 см метанола при 5-10 Сдобавляют раствор 1,4 г (0,01 моль)3,4-диметокси-циклобутен,2-диона4 Б в 20 см метанола, смесь перемешива 3ют при комнатной температуре в течение 48 ч, затем ее барботируют при5-10 С в течение 15 мин ток аммиака,опосле чего продолжают перемешиваниев течение 4 ч при комнатной температуре, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают, затем перекристаллиэуютего из смеси 20 мл этанола и 20 мп55 ДМФ. Вес 0,9 г, Выход 253. Т. пл,Найдено, 7,; С 54,59; Н 5,92;Х 11,94; Я 852,В связи с их способностью ингибировать выделение кислоты желудочно 1)го сока в организме соединения формулы (1) обладают противояэвенной активностью. Это особенно интенсивноеи длительное действие делает интересным их использование при лечении пеп- Отических яэв и других подобных патологических симптомов. Продолжительностьи интенсивность антисекреторных ипротивояэвенных воздействий соединений формулы (1) зависит и от природы 15заместителя К .Используемый для изучения желудочных антисекреторных активностей метод основан на использовании крыс сосвязанным пилором согласно Н. Вгау и 2 псотр., СазггосЬгего 1 оду.У самок крыс весом около 200 г,находящихся натощак н течение 72 ч,перевязывают пилор под легкой эфирнойанестезией, Спустя 4 ч животных убива ют и отбирают содержимое желудковдля измерения кислотности. Соединениеинъекцируют интраперитонеально, какраз после лигатуры пилора (привратника). Доза, снижающая желудочную кислотность на 507 (ЭД о ), расчитываетсяОдля каждого соединения по отношениюк необработанной партииКаждое соединение испытывают в трех геометрически разделенных дозах, Каждая пар 35тия включает 1 О крыс,Блокирование гистаминных рецепторов Н вовлеченных в выделениекислоты желудочного сока, изучается1 п ч 1 Гго на изолированном предсердии 40морской свинки и 1 п чиччо методом желудочной гиперацидности к гистаминуу анестезированной крысы.Изолированное предсердие морскойсвинки. Белых морских свинок весом300 - 400 г убивают и выпускают кровь,После вскрытия грудной клетки правоепредсердие быстро освобождают и помещают в ванну для изолированного органа, содержащую 100 мл КгеЬз (состав50г/л: МаС 1 6,9; КС 1 0,35; СаС 1 0,28;ма 804 014 Мансоз 2,09 КН 2 РОФ 0,164глюкоза 2), поддерживаемую при 32 Си сильно насыщенную кислородом (9570 и 57 СО ) .55Предсердие связывают с приборомдля определения емкости изометрического принуждения под давлением (натяжением) 1 г, Спонтанные пульсации регистрируются на гальванометрическом регистратореПосле периода стабилизации 1 ч в среду выживания добавляют кумулиронанные дозы гистамина (все в течение 5 мин), что вызывает ускорение пульсаций стимулированием рецептороВ гистамина, которые в относящихся к кардии тканях имеют природу Н. Гистаиин добавляют до тех пор, пока ритм предсердия более не будет повышаться (максимальный эффект). Тогда можно начертить кривую, воспроизводящую изменение ритма в зависимости от концентрации гистаиина в ванне. После прополаскивания и покоя в течение 30 мин, то же самое экспериментирование продолжают в течение 30 мин, то же самое эк- . спериментирование продолжают спустя 30 иин после введения антагониста Н в ванну (предлагаемое соединение или стандартный продукт).Каждое соединение таким образом испытывают в трех геометрически возрастающих концентрациях, которые вызывают в случае блокирования рецепторов Н сдвиг вправо кривых концентрация гистамина / хронотропный эффект, Для каждого активного соединения определяем рА т.е. соло"арифм концентрации испытуемого соединения, для которой нужно удваивать концентрацию гистамина, чтобы найти данный хронотропный эффект, Расчет осуществляется по методу О. Агип 1 аОЬапа и Н, О, БЬ 11 д Вг. 3, РЬагшае. Минимум 3 предсердия используются для каждого испытуемого соединения.Это приготовление также позволяет понять природу (обратимую или нет) ингибирования, В первом случае, всегда можно будет переместить рецепторы, используя повторяющиеся споласкивания или применяя более сильную концентрацию гистамина, что выражается кривыми концентрации гистамина (хронотропный эффект) параллельными, не совпадающими.Напротив, во втором случае (ингибирование трудно обратимое) антагонизм Н не может быть полностью устранен ни споласкированиями, ни повышенными концентрацияии гистамина, что выражается несовпадающими кривыми доза/эффект (максимальный хронотропный эффект все более слабый, когда возрастает концентрация антагониста Н)