Способ получения 4, 1, 6-трихлор-4, 1, 6 тридезоксигалактосахарозы

СОЮЗ СОВЕТСКИСОЦИАЛИСТИЧЕСКРЕСПУБЛИК 8 ис ОПИС ИЕ И ПАТЕН; 80110 80; 02 ми ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Грэхем Джаксон, Майкл Ральф Дженнер, Дэвид Уэйт и Джон Клайв Уильямс (СВ)(71) Тейт Энд Лайи Паблик Ли тед Компани (СВ)(56) 1. Патент Великобритании В 1543167, кл. С 2 С, опублик. 1979.,2. Рагс 1 оцяЬ Р.Н., Ноп 8 Ь 1 ИсЬагдзоп А.С. Регьчайчез оЕ у-РгцсгоГцгапозу 1-;0-Са 1 асйору- . гапозЫе. - "СагЬоЬуйгасе КезеагсЬ".1975, 40, 285-289 (прототип). (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1,6 -.-ТРИХЛОР,1,6-ТРИДЕЗОКИ 1 ГАЛАКТОСАХАРОЗЫ, включающий обработку производных 0-ацетилсахарозы карбоновой кислотой для получения 2,3,6,3,4- -пента-О-ацетилсахарозы, хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хлорированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что. в качестве производного 0-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3,4-пента-О-ацетилсахарозу, а обработкуосуществляют раствором карбоновойкислоты общей формулы КСООН , гдеК - Н, низший алкил или фенил, вконцентрации 2-10 мас.7. в толуолеили метилизобутилкетоне при 110-.130 С.2, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем,что хлорированиеосуществляют с помощью производныхфосфина общей формулы РРЬ,К,где К - фенил или стирил, связанный с полистиролом, в сочетаниис четыреххлористым углеродом в пиридине при 20-80 фС или реагентом1,НС 1 С=Я(СН )Д+ СГ в толуоле,или 1,1,2-трихлорметане, или реагентом общей формулы К РС 1,где К - фенильная или феноксильнаягруппа, в пиридине при 50-85 фС,если К - фенильная группа кли притемпературе окружающей среды, еслиК - феноксильная группа, или сульфурилхлоридом в количестве 2-5 млЪна 1 г пентаацетата сахарозы при20-80 оС.Приоритеты по пунктам20.12.79 по п.1,28.03.80, 02.04.80, 20.0580,14.11.80 по п.2.1176844 1Изобретение относится к способу получЕния эффективного подслащиваю-. щего агента 4,1,6-трихлор,1,6 - -триФдезоксигалактосахарозы.Соьди" нение трихлоргалактосахароза (ТГС) является эффективным подслащивающим агентом, имеющим степень сладости в несколько сот раэ выше саха- розы. Его принимают в качестве подслащивающего агента или в подслащи" вающих композициях 13.Основная задача синтеза ТГС заключается в хлорировании положений 4,1 и 6 молекулы сахароэы без хлорирования других позиций. Для этого возможно хлорирование производных сахарозы, имеющих заблокированные положения 2,3,6,3 и 4, с. помощью эфирной группировки, таким образом, что только положения 4 1Э и 6, пригодны для хлорирования.Известен способ получения ТГС, который включает обработку 6,1 ,6 - -тристритил-пентаацетача сахарозы в ледяной уксусной кислоте при кипячении для получения 2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы, с последующим хлорированием сульфурилхлоридом и деацетилированием для получения целевого продукта 2 1.1 Недостатком способа является малые выходы 2,3,6,3,4 -пента- -ацетилсахарозы и целевого продукта на стадиях переацетилирования и хлорирования соответственно,Цель изобретения - получение ТГС с более высоким выходом Цель достигается способом получения 4, 1,6 -трихлор,1,6 -тридезоксигалактосахарозы, включающим обоаботку производных 0-ацетилсахарозы карбоновой кислотой для получения 2,3,6,3,4 -пента-ацетилсахарозы, хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хлорированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, заключающимся в том, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве производного 0-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3,4 -пента-О-ацетилсахарозу, а обработку осуществляют раствором карбоновой кислоты общей формулы КСООН, где К-Н, низший алкил или фенил, в концентрации 2-10 вес.Х в толуоле илио метилизобутилкетоне при 110-130 С. 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 Хлорирование осуществляют с помощью производных фосфина общей фор.мулы РРЬ К, где К - фенил или стирил, связанный с полистиролом,в сочетании с четыреххлористымуглеродом в пиридине при 20-80 С или реагентом общей формулы 1.НСС=М(СН ) 1+С 1 в толуоле или 1,1,2-трихлорметане, или реагентом К,РС 1 где К - фенильная или феноксильная группа в пиридине при 50-85 С, если К - фенильная группа, или температуре окружающей среды, если К - феноксильная группа, или сульфурилхлоридом в количестве 2- 5 мл на 1 г пентаацетата сахарозы при 20-80 С.П р и м е р 1. Получение 2,3,6,3 ,4 -пента-ацетилсахарозыю(исходное вещество).А. Использование метилизобутилкетона. 2,3,4,3,4 -Пента-ацетилсахарозу (2 г) растворяют в метилизобутилкетоне (20 мл) и добавляют уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (около 126 С) в течение 3 ч, При охлаждении продукт кристаллизовался с образованием 1,5 г 2,3,6,3, 4 -пента-О-ацетилсахарозы, Выход 75%.Б. Использование толуола. 2,3,4, 3 ,4 -Пента-ацетилсахарозу (2 г, чистота 83,63%) и ледяную уксусную кислоту (0,2 л) добавляют к толуолу (10,0 л), смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч или до тех пор, пока не завершается миграция ацетила, Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок фильтруют, промывают свежим толуолом и сушат в вакууме печи при 40 С, получают 2,3,6,3,4 -пента-ацетилсахарозу (15,90 г, чистота 87,65%), общий выход 83,3 Х.1П р и м е р 2. 11 олучение 4,1, 6 -трихлор,1 ,6 -тридезоксигалактосахарозы.Стадия 1. Тритилирование и ацетилирование.Сахарозу и тритилхлорид (270 г) добавляют к сухому пиридину (600 мг) и перемешивают при 65 С в течение 18 ч. Затем пиридин удаляют в вакууме и сиропообразный продукт ацетилируют добавлением уксусного ангидрида (600 мл) при перемешивании прикомнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду при перемешивании, выпавший осадок фильтруют и сушат до постоянного веса. Раствор этого осадка в дихлЬрметане (1 л) сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа, который снова растворяют в метаноле, разбавляют толуолом и концентрируют для удаления следов пиридина. Продукт кристаллизуют из смеси ацетон - метанол ( 1:9,500 мл) при 0 С, получают пентаацетат 6,1 ,6 -три-тритилсахарозы (260 г, 707).Стадия 2. Детритилирование.Пентаацетат 6,1,6 -три-три-тилсахарозы (50 г) растворяют в дихлорметане (500 мл) и уксусной кислоте (500 мл), раствор охлаждают до 0 С и добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч, затем нейтрализуют добавлением смолы АшЬег 11 се 1 К 45/ОИ/. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют до сиропа и добавляют метанол (200 мл), Через 3 ч прио0 С фильтруют выпавший в осадок трифенилметанол (27,6 г, 967), раствор концеитрируют до сиропа. Добавляют ацетон (400 мл) и раствор обеспечивают древесным углем и концентрируют до консистенции легкого сиропа, Добавляют эфир (300 мл), кристаллизуют 2,3,4,3,4 -пента- -ацетилсахарозу при комнатной температуре (выход 20,5 г, 95 Х).Стадия 2 в. 11 играция ацетила.2,3.,4,3,4 -11 ента-О-ацетилсахарозу (20 г) растворяют в метилизобутилкетоне (200 мл) и добавляют уксусную кислоту (10 мл), реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 125 С в течение 2,75 ч, затем охлаждают до 60 С и добавляютопетролейный эфир (60-80 С/200 мл). При дальнейшем охлаждении кристаллизуется 2,3,6,3 ,4 -пента-О-ацетило сахароза, 11 осле 16 ч при 0 С кристаллический продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 15, 2 г (751) . Стадия 3. Хлорирование хлористым сульфурилом.Раствор хлористого сулфурила (15 мл) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляют к раствору 2,3,6,3,4 --пента-ацетилсахарозы (5 г) в пиридине (15 мл) и 1,2-дихлорэтане (15 мл) без внешнего охлаждения. Ввиду экзотермической реакции температура поднимается до 45-55 С. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и добавляют дихлорэтан (50 мл).Полученный раствор промывают последовательно 107. соляной кислотой (100 мл), водой, 107 раство. ром гидрокарбоната натрия до нейтрализации. Органическую фазу сушат, конденсируют до сиропа и кристаллизуют из толуола (25 мл), получают пентаацетат 4-1 ,6 -трихлор,1/ г6 -тридезоксигалактосахароза . Выход 4, 1 г (757.) .Стадия 4. Деацетилирование.Пентаацетат 4, 1 ,6 -трихлор, 1,6 -тридезоксигалактосахарозы (20 г) растворяю-. в метаноле (200 мл) и добавляют 1,0 И метилат натрия в метаноле до рН 9. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нейтрализуют ионообменной смолой Амберлит 15 (Н+), фильтруют и упаривают досуха. Твердый продукт растворяют в дистиллированной воде (60 мл), получают мутный раствор, который фильтруют для получения прозрачного бесцветного раствора. Водный раствор ТГС концентрируют досуха. Выход 12,6 г (961). Суммарный выход в расчете на сахарозу Збl. П р и м е р 3, Хлорирование сиспользованием полимерно-связанноготрифенилфосфина.К суспензии связанного с полистиролом трифенилфосфина (8 г,6 мол,экв принимая приблизительно 807 замещение в полимере) в пиридине (38 мл) при 0 С добавляютчетыреххлористый углерод (2 г,3 мол.экв )и затем 2,3,6,3,4 -пента-ацетилсахарозу (2,3 г,1 мол,экв).0Смесь нагревают при 80 С в течение 4 ч, охлаждают и фильтруют. Полимерные шарики промывают дихлорметаном и объединенные Фильтратыи промывные жидкости упаривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают последовательно 1 И соляной кислотой, насыщеннымводным раствором гидрокарбонатанатрия и водой, а затем сушат над.сульфатом натрия, Раствор фильтруютчерез древесный уголь и упаривают,получают 2,3 г неочищенного трихлор"содержащего продукта. При кристаллизации неочищенного продукта из этанола получают 1,4 г (673) кристаллической 4,1,6-трихлор6 -тридезокси,3,6,3-4 -пента-ацетилгалактосахароэы. Дополнительное количество вещества получают из маточного раствора.П р и м е р 4. Хлорирование сиспользованием трифенилфосфина.К раствору 2,36,3 ,4 -пента- / /-ацетилсахарозы (4,9 г, 1 мол.экв)в пиридине (100 мл) при 0 С добавляют трифенилфосфин (13,1 г6 мол.экв), затем четыреххлористыйуглерод (3,9 г, 3 мол.зкв). Смесьонагревают приблизительно при 70 С втечение 3 ч, а затем охлаждают. Кохлажденной, смеси добавляют метанол (120 мл), смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в хлористом метилене и последовательнопромывают 1 И растворами НСХ иМаНСО сушат над сульфатом натрия,фильтруют нац древесным углем иокончательно упаривают с образова"нием сиропа. К остатку добавляютацетон и нерастворившиеся веществаотфильтровывают, Раствор снова упаривают и остаток перекристаллизовывают из эфира. Эти кристаллы несодержа". сахаров и их отбрасывают,раствор упаривают, кристаллизуютиз смеси эфир/бензол, получают3,4 г (6 ОХ) пентаацетата сахарозы,слегка загрязненного окисью трифенилфосфина. Перекристаллизация даетчистый продукт (2,3 г, 407).РП р и м е р 5. 4,1,6-Трихлор, 1,6 -тридезоксигалактосахарозы 2,3,6-3,4 -пента-ацетат из реагента, полученного из РС и риметилформамида,Пятихлористый Фосфор (50 г,0,24 моль) добавляют небольшимипорциями к Д 1 Ф (140 г, 1,92 моль)прн перемешивании, температура подонимается приблизительно до 120 С.оЗатем смесь охлаждают,цо 0 С,кристаллизуется И,М-диметилхлорметаниминий хлорид, который отфильтровывают. К 1,1,2-трихлорэтану(120 мл) добавляют хлорид М,К-диметил-хлорметаниминия (14 г,5 1 О 15 20 25 30 35 4 мол.экв). Эту смесь охлаждают до 0 С и добавляют 2,3,6,3 ,4 -пента- -0-ацетилсахароэу (15 г, 1 мол.экв), объединенную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, а затем охлаждают. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают через прокладку из древесного угля, которую промывают дихлорметаном. Объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 13,45 г (823) трихлорпентаацетата.П р и м е р 6. Реакция 2,3,6,3, 4 -пента-ацетилсахароэы с реактивом Вильсмеера, полученным из хло-, ристого тионила и ДИФ.Хлористый тионил (8,5 мл) добавляют к ДМФ (8,4 мл), смесь разогревается, при упаривании в вакууме при 50 С получают сироп. К этому сиропу добавляют 1,1,2-трихлорэтан (120 мл), смесь охлаждают до О С, 2,3,6,3,4 -пентаацетат сахарозы (15 г) добавляют к этой смесисмесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и фильтруют через древесный уголь, красно-коричневый фильтрат упаривают досуха. Полученный сироп кристаллизуют из этанола, получают 11,8 г (727) слегка окрашенных кристаллов. При перекристаллизации получают почти бесцветный кристаллический пентаацетат трихлорсахарозы. П р и м е р 7. Получение пентаацетата 4,1,6 -трихлор,1,6 -тридезоксигалактосахарозы с использованием реактива Вильсмеера.2,3,6,3 ,4 -Пента-ацетилсахарозу (5 г чистота 803) растворяют в смеси толуола(40 мл), диметилформамида (8,6 мл). К перемешиваемой реакционной смеси постепенно в течение 15 мин добавляют раствор хлористого тионила (8,3 мл) в толуоле (15.мл), за это время температура поднимается до 40 С. После завершения добавления смеси леремешивают еще 15 мин, затем нагревают до кипения и кипятят 5-6 ч. За ходом реакции следят по тонкослойной хроматограмме. Когда реакция завершается, к смеси добавляют древесный уголь, теплую смесь переме ".и20 25 30 вают в течение 20 мин, затем фильтруют через фильтрующую прокладку. Остаток в колбе промывают небольшим количеством толуола, который также отфильтровывают. Объединенные Мильтраты и промывные жидкости упаривают, остаток кристаллизуют из толуола (20 мл), получают пентаацетат 4, 1,6 -трихлор, 1,6-тридезоксисахарозы (4,32 г,ргогдгу 85,5 Х) с общим выходом 847.П р и м е р 8. Реакция 2,3,6,3, 4 -пента-ацетилсахарозы с реакти(вом Вильсмеера, полученного из хлористого тионила и каталитических количеств ДМФ.К 2,3.,6,3,4 -пентаацетату сахарозы (2,75 г) в 1,1,2-трихлорэтане (20 мл) добавляют ДИФ (приблизительно 0,15 мл), смесь доводят до кипения. Хлористый тионил (1,7 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (10 мл) добавляют приблизительно в течение 45 мин, смесь кипятят 5 ч. К смеси одномоментно добавляют 0,15 мл ДМФ и 1 мл хлористого сульМурила, кипячение продолжают в течение 3 ч.Черную реакционную смесь отфильтровывают через древесный уголь, красно-коричневый Мильтрат, упаривают с образованием сиропа, который при кристаллизации из этанола дает 6,3 г (407) пентаацетата трихлорсахарозы в виде не совсем белых кристаллов. П р и м е р 9. Хлорирование(2,3,6,3 ,4 -пента-ацетата сахарозы с использованием трифеноксидихлорМосфорана.Газообразный хлор барботируютчерез трифенилфосфин (3,1 г,2,6 мл, 4 мол.экв) (поставляемыйкомпанией АИгдсЬ СЬешдса 1 ЬМ,)при перемешивании до тех пор, покаприбавка в весе не составит 0,7 г.Жидкость сильно разогревается завремя добавления хлора и затвердевает при охлаждении. Охлажденное вещество растворяют в пиридине (20 мл).затем добавляют и растворяют 2,3,6,3 ,4 -пентаацетат сахарозы(1,4 г, 1 мол.экв). Почти сразуобразуется кристаллический осадоки смесь становится теплой. Через10 мин на тонкослойной хроматограмме (эфир/бензол) образец дает един 35 40 45 50 55 ственный основной продукт (КГ 0,5),соответствующий пентаацетату ТГС,и два побочных компонента Яг 0,3и О,О),Смесь перемешивают в течение1 ч, затем выпивают в воду иэкстрагируют дихлорметаном. Экстрактпромывают 0,1 М и НС 1 и растворомгидрокарбоната натрия, сушат (сульМат натрия), отфильтровывают черездревесный уголь и упаривают с образованием бледно-желтого сиропа.Сироп хроматографируют на колонкес силикагелем, элюируют смесью диэтилового эфира (40-60 фС) с петролейным эфиром (4:1), получают пентаацетат ТГС (1,2 г, 787), которыйкристаллизуется из этанола и оказывается идентичным образцу,П р и м е р 10. Хпорирование(2,3,6,3 ,4 -пента-ацетата сахарозы с использованием трифенилдихлорМосфорана.Газообразный хлор барботируют в раствор трифенилфосфина (5,6 г/ /8 мол.экв.) в четыреххлористом углероде (20 мл) при О(С при перемешивании до тех пор, пока прибавка в весе не составит 1,4 г. Необходимо следить, чтобы вход трубки не забивался реагентом,образующимся во время реакции. Необходимо некоторое внешнее охлаждение, так как реакционная смесь сильно нагревается. Оставшийся раствори- тель упаривают, остаток растворяют в пиридине (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют пентаацетат сахарозы (1,4, 1 мол.экв.), который растворяется с небольшим выделением тепла. Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают до 55 С в течение 2 чоЭ затем до 85 С в течение 3 ч, за это время смесь становится очень темной. Тонкослойная хроматография показывает наличие единственного вещества (КЕ 0,5), соответствующего пентаацетату ТГС. Пиридин упаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают 0,1 И НС 1 и ЯаНСОэ затем раствор сушат (сульфат натрия), отфильтровывают через древесный уголь для получения бесцветного филь(грата, который упаривают с образованием 6,5 г сиропа, При хроматографировании последнего, как в10 1176844 Составитель 10. БелоусовТехред И,Надь КорректорИ. Муска Редактор О, Колесникова Заказ 5381/57 Тираж 354 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 примере 8, получают 1,1 г пентаацетата ТГС, который кристаллизуется изэтанола с выходом 75 Х. П р и м е р 11. Миграция с использованием масляной кислоты.Повторяют процесс примера 2, но в стадии 2 Ь и-масляную кислоту используют вместо уксусной кислоты (рЬ = 4,81). На этой стадии выход около 70 Х. П р и м е р 12. Миграция с использованием муравьиной кислоты.Повторяют пример 2, но в стадии 2 Ь вместо уксусной кислоты используют муравьиную кислоту (рН = 3,75), На этой стадии выход примерно 50 Х. П р и м е р 13. Миграция с использованием пропионовой кислоты.Повторяют пример 2, но в стадии 2 Ь вместо уксусной используют пропионовую кислоту (рЬ = 4,87). На этой стадии получают выход примерно 72 Х. П р и.м е р 14. Миграция с использованием бензойной кислоты(рЬ = 4,19).Повторяют пример 11, но вместометилизобутилкетона используютраствор бенэойной кислоты в толуоле.На этой стадии выход около 90-95 Х.П р и м е. р 15. Повторяют при мер 2 (стадия 2 Ь), используя 2 Хуксусную кислоту примерно в 20 млометилиэобутилкетона при 125 С втечение 4 ч, с получением того жерезультата.15 П р и м е р 16. Повторяют пример 2 (стадия 2 Ь), используют 10 Хпропионовую кислоту примерно в 20 млметилиэобутилкетона при 110 С в. течение 1 ч с получением того же . 20 результата.Таким образом, дацный способпозволяет получить 4,1,6 -трихлор,1,6 -тридезоксигалактосахарозус выходом 54 Х (в производственных 25 условиях 35 Х), что в 3 с лишнимраза больше, чем в известных случаях.