Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1, 2 дигидро-3н-пирроло-1, 2-а-пиррол-1-карбоновой кислоты

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ946403 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик/2558802/23-04 (23) Приоритет 13.07.77(32) 14.07.76 С 07 О 487/04//А 61 К 31/40 Гасудлрстаениьа канитет ССС Р вв аевам азааретеиий и атерытий(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ5-АРОИЛ,2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО-(1,2-О)- -ПИРРОЛ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ где к и йимеютпереводят в сложнывиде (д)- или (1)способом.Указанные сложполучены из соотвепутем обработки: с указанные значения й эфир или соль в изомеров известным СООй ые эфиры могут бытьтствующей кислотыпиртом, соответстший алкил е к - водород илС,-сдт Изобретение относится к получению новых пирролсодержащих соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения сложных 5 эфиров из карбоновых кислот, например реакцией этерификации 1 1.Цель изобретения - разработка основанного на известной реакции способа получения новых соединений, обла о дающих высокой фармацевтической активностью,Поставленная цель достигается - способом получения сложных эфиров или солей 5-ароил,2-дигидроН-пир роло-(1,2-0,-пиррол-карбоновой кислоты общей Формулы В - водород, низший алкил С -С,низшая алкоксигруппа С 1 -1хлор, фтор или бром, причемзаместители находятся в ортопара- или мета-положенииароильного кольца;К - алкил С -Сили остатокнеорганического или органического основания,заключающимся в том, что 5-ароил-дигидроН-пирроло-(1,2-са)-пиррол-карбоновую кислоту общей Формулы3 94640вующим требуемому сложному эфиру, вприсутствии сильной минеральной кислоты; эфирным диазоалканом; алкилиодидом в присутствии карбоната лития.Соли получают путем обработки свободных кислот соответствующим количеством основания. Примерами основанийявляются гидроксиды натрия, калия,лития, аммония, кальция, магния, железа 1, цинка, меди, марганца 1, Оалюминия, железа 1, марганца 1,изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин,этаноламин,2-диметиламинметанол,2-диэтиламиноэтанол, трометамин, лизин, 15аргинин, гистидин, кофеин, прокаин,гидрабамин,холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин,. метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин,Й-этилпиперидин, полиаминовые смолы 2 ои т. и.Реакция проводится в воде или всмеси воды с инертным, смешивающимсяс водой, органическим растворителемпри 0-100 С, предпочтительно при 25комнатной температуре. К типичныминертным, смешивающимся с водой, органическим растворителям относятся метанол, этанол, изопропанол, бутанол,ацетон, диоксан или тетрагидрофуран, уИолярное отношение кислот к применяемому основанию выбирают в зависимостиот требуемой конкретной соли, Напримердля получения кальциевых или магниевых солей исходная свободная кислотаможет быть обработана по меньшей мереполуполярным эквивалентом основаниядля получения нейтральной соли. Дляполучения алюминиевых солей применяютпо меньшей мере одну треть моль-экви-валента основания для образованиянейтральной соли,Выделение описанных соединений может быть осуществлено любым подходящим способом отделения или очистки,например экстракцией, Фильтрованием,выпариванием, перегонкой, кристаллизацией, тонкослойной или колончатойхроматографией при высоком давлении(ВДЖХ) или сочетанием этих способов,П р и м е р 1, Раствор 200 мг 5-бензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-О) пиррол-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана обрабатывают избытком эфирного диазометана и реакционную 55 смесь выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Растворители и избыток реагента удаляют при понижен 3 4ном давлении, остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - метанол и получают метил-бензоил,2-дигидро- -3 Н-пиррол(1,2.с)пиррол-карбоксилат.,Подобным образом, но с применением вместо диазометана диазоэтана и диазопропана, получены соответственно этил-бензоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-О)пиррол-карбоксилат и пропил- -5-бензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2- О)-пиррол-карбоксилат.Аналогичным образом остальные свободные кислоты превращают в соответствующие метиловый, этиловый и пропиловый эфиры.П р и м е р 2. Раствор 300 мг 5- -М-толуоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-б)пиррол-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Спустя 24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают методом хроматографии на глиноземе. Получают изоамил-с-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-0) пиррол-карбоксилат.Аналогичным образом получают другие сложные эфиры, например пентиловый, гексиловый, октиловый, ионило"вый, додециловый 5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-с)пиррол-карбоновой кислоты путем замены изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гексиловым, октиловым,нониловым, додециловым,Таким же способом, этерифицируясвободные кислоты соответствующимспиртом, получают следующие сложныеэфиры:Изоамил-бензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2.О)пирролкарбоксилат;Пентил-М-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-с)пиррол-карбоксилат.Гексил-И-этилбензоил,2-дигидроф-пиррол(1,2-О)пиррол-карбоксилат;Изоамил-0 -пропилбензоил,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-Опиррол-карбоксилат;Октил-и-метоксибензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-О)пиррол.-карбоксилат;Нонил-и -изопропоксибензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2.0)пиррол- -карбоксилат;Додецил-0 -хлорбензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-0)пиррол-карбоксилат;5 9464Изоамил-М-хлорбензоил,2-дигид-. роН-пиррол(1,2.О)пиррол-карбоксилат;Додецил-О-фторбензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2.б)пиррол-карбокси лат;Гексил-И-фторбензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-О )пиррол-карбоксилат;Нонил-И-бромбензоил,2-дигидро- О -3 Н-пиррол(1,2.с)пиррол-карбоксилат,Изоамил-бензоил,2-дигидро- -метилН-пиррол(1,2-О)пиррол-карбоксилатГекскл-И-этилбензоил,2-дигидро- -б-метилН-пиррол(1,2-0)пиррол- -карбоксилат;Нонил-О-метоксибензоил,2-дигидро-б-метилН-пиррол(1,2-0)пиррол- -1-карбоксилат;20Додецил-о-фторбензоил,2-дигидро-б-метилН-пиррол(1,2-О )пиррол- -карбоксилат;Нонил-бензоил,2-дигидро- -этилН-пиррол(1,2-а)пиррол-карбок силат;Изоамил-и-этоксибензоил-,2-дигидро-б-этилН-пиррол-(1,2-с)пиррол- -1-карбоксилат;Пентил-и-фторбензоил,2-дигид- Зо ро-б-пропилН-пиррол-(1,2-с 1)пиррол- -1-карбоксилат;ексил-Ь-хлорбензоил,2-дигидро-б-бутилН-пиррол(1,21)пиррол-в -карбоксилат 35Додецил-И-бромбензоил,2-дигидро-б-бутилН-пиррол(1,2-О)пиррол- -1-карбоксилат. 03 6Подобным образом 5-замещенные,2" -дигидроН-пиррол(1,2- )пиррол- -карбоновые кислоты могут быть превращены в соответствующие натриевые, калиевые и аммониевые соли.Примерами соединений, полученных таким образом являются следующие:5-о-Толуоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-О)пиррол-карбоксилат натрия;5-Бензоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-0)пиррол-карбоксилат натрия;-5-Бензоил,2-дигидроН-пиррол-карбоксилат натрия;5-И-Этилбензоил,2-дигидроН- -пиррол(1,2-Ц)пиррол-карбоксилат калия;5-о-Бутилбензоил,2-дигидроН- -пиррол(1,2-0)пирролкарбоксилат калия;5.и -Иетоксибензоил,2-дигидроН- -пиррол(1,2-с)пиррол-карбоксилат натрия;5-И-Хлорбензоил,2-дигидроН- -пиррол(1,2-О)пиррол-карбоксилат аммония;5-О-фторбензоил,2-дигидроН- -пиррол(1,2-1)пиррол-карбоксилат аммония;5-И-Бромбензоил,2-дигидроН- пиррол(1,2-6)пиррол-карбоксилат калия;5-Бензоил,2-дигидро-б-этилН- -пиррол(1,2-а)пиррол-карбоксилат натрия;5-Толуоил,2-дигидро-б-метилН- -пиррол(1,2.О)пиррол-карбоксилат калия;5-0-Иетоксибензоил,2-дигидро- -метилН-пиррол(1,2-с 3)пиррол-карбоксилат аммония;5-" -фторбензоил.1,2-дигидро-б-пропилъ 3 Н-пиррол(1,2-а)пирров-карбоксилат натрия;5-М-Млорбензоил,2-дигидро-б-бутилН-пиррол(1,2-0)пиррол-карбоксилат калия. П р и м е р 4. К раствору 175 мг 5-Ю -толуоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-О)пиррол-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида калия в виде 0,1 н. раствора и получают раствор, содержащий 5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол- (1,2-0)пиррол-карбоксилат калия.Готовят буферный раствор путем растворения 40 мг карбоната калия в минимальном. для его растворения количестве 1 н. соляной кислоты, 100 мг Аналогичным образом получают другие соли, например аммониевую и калиевую соли 5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-0 )1-карбоновой кислоты путем замены гидроксида натрия гидроксидом аммония и гидроксидом калия. П р и м е р 3, К раствору 300 мг 40 5-И"толуоил,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-0 )пиррол-карбоновой кислоты в 5 мл этанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида натрия в виде 0,1 н. раствора, Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл метанола, осаждают эфиром и получают неочищенный 5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-0)пиррол-карбоксилат натриякоторый кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан.твердого хлорида аммония и последующего добавления 5 мл воды. Полученныйтаким образом буферный кальциевый раствор добавляют к раствору 5-и-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-О)пиррол-карбоксилата калия, отделяютфильтрованием образующийся осадок,промывают его водой, сушат на-воздухе и получают 5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2.О )пиррол-карбоксилаткальция.Подобным образом, заменяя карбонаткальция карбонатом магния, получают5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол-б-этилН-пиррол(1,2-О)пиррол-карбоновой кислотами получают соответствующие кальциевые и магнивые соли.П р и м е р 5. К раствору 200 мг5-И-толуоил,2-дигидро.-3 Н-пиррол 35(1,2-с 1)-пиррол-карбоновой кислотыв 5 мл метанола добавляют 1 моль-эк -вивалент гидроксида калия в виде0,1 н. раствора. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в 5 мл воды 40Полученный таким образом раствор5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-С 1)пиррол-карбоксилата калиядобавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди 1 в 5 мл воды. 45Образующийся осадок отделяют, промывают водой, высушивают на воздухе иполучают 5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-0)пиррол-карбоксилат меди, 50Аналогичным образом свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие соли меди.П р и м е р 6, Раствор 200 мг5-И-толуоил,2-дигидроН-пиррол55(1,2-0)пиррол-карбоновой кислотыв 15 мл горячего бензола обрабатывают60 мг изопропиламина. Раствор оставляют охлаждаться при комнатной темпера- туре, продукт отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают соль изопропиламина и 5-И-толуоил,2- -дигидроН-пиррол(1,2-0 )пиррол-карбоновой кислоты,Аналогичным образом получают соли других аминов, например этиламина, этаноламина, пиперидина, трометамина, холина и кофеина и 5-И-толуоил,2- -дигидроН-пиррол(1,2-О)пиррол- -карбоновой кислоты путем замены изопропиламина соответствующим амином.Подобным же образом свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие изопропиламиновые, диэтиламиновые, этаноламиновые, пиперидино.-. вые, трометаминовые, холиновые и кофеиновые соли,П р и м е р 7. Раствор 770 мг 5- -О-толуоил,2-дигидроН-пиррол (1,2-0)пиррол-карбоновой кислоты в 10 мл Ьензола обрабатывают 580 мг дициклогексиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, образующееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают безводным эфиром и получают 965 мг дициклогексиламиновой соли 5-0-толуоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-0)пиррол-карбоновой кислоты, т, пл, 161-163 С,Подобным же образом остальные свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие дициклогексиламиновые соли, например дициклогексиламиновую соль 5-о-хлорбензоил,2-дигидроН-пиррол(1,2-9)пиррол-карбоновой кислоты, т, пл. 173-175 С.Формула изобретенияСпособ получения сложных эфиров или солей 5-ароил,2-дигидроН-пирроло-(1,2-С 1)пиррол-карбоновой кислоты общей формулы г й С Сдй 0 где В - водород или низший алкилС-С; й- водород, низший алкил С-С низшая алкоксигруппа С-С 4, хлор, фтор или бром, причем заместители находятся в орто-, пара- или мета-положении ароильного кольца; В - алкил С -С,1 или остаток неорганического или органического основания,946403 10 где Й и й имеют указанные значения, переводят в сложнйй эфир или соль в виде (д)- или (1)-изомеров известным способом. Ф й . СОВН Составитель И. Бочарова Техред К,Иыцьо Корректор Е. Рощко Редактор Н. Егорова ее ее и е е е Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 5366/77 е еи е ее еи еееееееиеи ефилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 5 ароил 1,2 дигидро 3 Нпирролое(1,2 -Д )-пиррол 1-карбоновую кислоту общей формулы% Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы. ч. 2, гл. 14, 1973.