Способ получения сложных эноль-ных эфиров стероидов

(1 1) 828970 Союз Советских Социалистических Республик.02,77 (21) 2451700,2 аявлено 2) 19.02.76 3) Приорите Государственный комите СССР(72) Авторы изобретения Ханс Якоб фекс,Кристер Аксель Хол и ИчостранцыБертил Вальдемар Хансен,мберг, Кнут Бертил Хегбермре Кенивес(71) Заявите Ино Ак СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭНОЛЬНЫХ ЭФИРОВ СТЕРОИДОВ олуов ени ерои группа общей форму 0 п 1и- С (А)к (х)т 2К лкил С, - хлор или я цепь С - на или мо 20вязь, приилп ди-за- а-положе- а,низшей25 С, кот жет со чем гр мещен нии к Цель достией формулы м, что кислоту ХНЫ-(Л, (Х,г лканоиламиногруппо выоран из 1 рулпы, включающеи е А,Х,К гп имеют вышеуказанетение относится к способвых сложных энольныхв общей формулы- р-галоидзамещенный а Сз, при этом галоид -бром;- водород, низший алкил- дрямая углеводородна орая может быть насыще держать одну двойную с уппа А может быть моноа низшим алкилом или в- С - группе,мсннозамещен1; и тп в независи друг от друга равны 0; 1, причем, если гп=1, то 1 с=1;Я - стерондный остаток, такой, как эстра,5-днен, эстра,5- (10) -диен, 5 а-андрост-ен, 5 а-андрост-З-ен, андроста,5- диен, прегна,5-днен, прегна,3,5-приен нли прегна5,7-триен, содержащий максимум до 40 атомов углерода, включая заместители, причем указанный стероидный остаток прнсоедпнен к К в третьем положенпи.Новые соединения обладают противоопухолевойй активностью.Известны сложные эфиры стероидов, получаемые взаимодействием карбоновых кислот, содержащих фенильную группу, со стероидами, содержащстми легкоэтерифнцыруемыс гцдрокснльные груплы (Ц.Цель изобретения - расширение ассортимента сложных эфиров стероидов, обладающих противоопухолевой активностью.ные значения, или его реа 1 кционноспоеобное производное подвергают взаимодействи;о со стероидом Вкоторый представляет собой кетоформу соединения 81 - ОН, в,присутствии ангггдрида, такого, как трифторуксусный ангидрид, или катализатора - сильной органической или неорганичеокоц кислоты, такой как арилсульфоновая или перхлорная кислота, причем кето- и гидро,ксцльные группы в стероиде В,при необходимости защищают с последугощим снятием защиты, после чего целевые продукты выделяют известными методами.П р и м е р 1. Смесь, состоящую из 4(4-1 х(,М- бис (2-хлорэтил) - амино) - фенил бутанового ангидрида (82,6 г), 17-ацетоксипрегн-ен,20-диона (18,6 г),и 4-толуолсульфокислоты (3,8 г), нагревают при 100 С в атмосфере азота в течение 3 ч, а затем вливают в смесь, состоящую из пирпдина (200 зг,г) и льда (60 г), Через 3 ч добавляют при охлаждении 5 М 1)аствор НС 1 (1000 лл) и раствор экстрагируют сме сью (1: 1) этилацетат - эфир (ЗХ 500 ягл), Органическую фазу промывают 0,5 М водным раствором К,СО-и водой, высушивают и выпаривают. Получают масло, которос подвергают роматографическому анализу на силикагелевой колонке с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси толуол- - этил - ацетат (2: 1) .Элюатная фракция (Кг=0,5) дает 17-ацетокси- ( 4-.,Х-бггс (2-хлорэтил) -амино)-фенил , -буганоилокси - прегна - 3,5-дпен-он (1), т.м. 151 - 152 С после перекристаллизацип из смеси эфгир - гсксап.Аналогично из соответствующих исходных иродуктов получают следующие соединения:3-,( 44 - Х,Х - Бггс,2-хлорэтцл)- амцно)- фенил, - бутакоцлоксц;- прегна,5 - дцен-ан.173-Аце гоксп( 4-М,Х-бис (2-хлорэтил)- амине-фенцлацетоксн ,-андроста,5-дцен173-Ацетоксц-3-4-М,Х-бггс (2-хлорэтцл) - амино) - фенокси - пропаноилокси17 а-метиландроста,5-диен11 Д, 17 Р-Диацетокеи- 14гХ,гХ - бис (2- хлорэтил) - амино) - фенилтиоацетоксц г -9 афтороа-метиландроста,5-диен17 р-Ацетоксц( 3 - Х,Х-бис (2 - хлорпропил) -амино- метилбензоцлокси -7 а, 17 ади метил андроста,5-диен173-Ацето коиа- аллил-З, ( 54-х 1,М-бис (2-хлорэтил)- амино) - фенил -пентаноилокс и-эстер а,6-диен17 р-Ацетокси- 3-,2-Х,М-бис (2-хлорэтил) - амино-фепил - пропеноилокеи, -17 аэтинил-метил 1 -эсвра,5-диен21-Ацетокси- 2-,4 -х 1,(х(-бис (2 - хлорэтил)- амино- фенил - 2 - метилпропаноиллй и )-6-Ьтоп-оксиа, 17 - изопропил 3-(; 4-( 4-М,Х-бис (2 - хлорэтил)-амино- бутаноилокеи) - 17(-пропаноилокси( -эстра 3,5-дцен17 Р-Ацетокси-;4- , 4-1 х,М-бис (2-хлорэтил)-амцно-фенил -бутаноцлоксц ,-андроста,5-диен17 р-Ацетпксц-1-4-Х,Х-бис (2-хлорзтил) -амино-фенцл-бутаноцлокси ,-андрост-ен3- ;2 Ь) -2-Ацетамидо-4 - Х,Х - бис (2 хлорэтил) -амино)-фенцл, -пропаноилокси , (-17 р-пропаноилоксиандроста,5-,диен17-Ацетокси- ( 4-Х,1 х 1-бис (2-хлорэтил)- амцно)-фенил-ацетоксп ( -прегна,5-диенон17,21 - Диацетокеи- , (4-; 4-,1 х 1,1 х 1-бис (2 хлорэтил) -амино-фенцл.) - бутаноилокси, -прегна,5-диен,20-дион17,21- Диацетокси- 4- ( 4-М,М-бис(2 хлорэтил) -амино-фенил-бутаноилокси- пресна,5-диен-,он21 - Ацетокси- 4-4-Х,1 х-бис(2-хлорэтил) -амцно)-фенил-бутаноцлокси (1-прегна,5-дцен-онПарим е р 2. В смесь, состоящую из 3 М,Х - бис(2-хлорэтил) -амино)-4-метилбензойной кислоты (26,2 г) и трифторуксуеного ангидрида (21,0 г), добавляют 17 р-ацетоксиа-апдростан-он (16,6 г) . Через 30 24 ч при комнатной температуре добавляюттолуол и раствор промывают водой, водным раствором ХаНСОи снова водой.После высушивания и выпарцвания получают масло, которое подвергается хроматографическому анализу на еилцкагелевой колонке с использованием в качестве растворителя элюирования смеси толуол - этилацетат (2: 1). Элюатная фракция (Е, 0,5)даст 173-ацетоксц-З-Х,М-бис(2 - хлор этил) -амцно-метилбензоилокси-андрост 2-ен (1).Структура подпверждается Я.ЧР-, ИКспектрами ц анализом на С. Отличительными признаками ЯМР-спектра являются 45 с;гедующие: б (м.д,) 0,79 и 0,81 (синглеты,ЗН каждый, Ни Н), 2,02 (8, ЗН,СОСН), 3,42 (8, 8 Н, 2-СНСНгС), 4,63(широкий 1, 1 Н, Н), 5,18 (широкий 8,1 Н, Н), 7,27 и 7,78 (дублеты с8, 1 Н 50 каждый, ароматический Н), 7,87 (Ь, 1 Н,ароматический Н).Аналогично из соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения (структура их подтверждается, как 55 указано, выше):17(з - Ацетокси- ( 4-Х,Х-бис(2 - хлорэтил)-амино)-фенил, -бутаноилокси - 17 аэтинплэстра,5-диенбо 3- , 3-М,М-Бис (2-хлорэтил) -амино-метил-бензоилокеи-метоксиэстра - 3,5 диен173-Ацетокси- (3-М,И-бис(2-хлорэтил)- амино-бензоилокси-17 а-этилэстра - 3,5 8289703-5- 4-Х,Х-Бис(2-хлорэтил) -амцно- фенил ) -пентаноилокси )1; -2-метил-пропаноилоксиандрост-ен3-3-Х,М-Бис(2- бромэтил) - амцно- метцлбензоилоксц 1 -17 р гексаноилоксц - 4- метиландрост-ен17 р-Ацетокси- 1 З-И,М - бис(2 - хлорэтил) -амицо - 4 - метцлбензоцлокси)17 а-этинилэстр а,5 (10) -диен3- ) З-Х,М-Бис (2-хлорэтил) - амин о- метил бензоилокси , -21 - циклопентилоксцпрсгна.5-дис н-он3- 113-4-М,М-Бис (2-хлорэтцл) -а мино- фенокси) -,пропаноилокси ,) -17,21-дцпропаноилоксипрегна,5-диен,20-д 1 ион11 р,17,21-Триацетокаи-З-Х,Х - бис (2- хлорэтил) - а 1 мино - фенилацетоксипрегна,5-диен-он17 - Ацетокси - 3 -3-.,М-бис(2- хлорэтил) -амино-метилбе 1 нзоилокси-прегна 3,5-ли ен-он17-Ацетокси-4-хлор-З-Х,Х - бис(2 хлорэтцл) - амино - бензоилоксц )-прегна,5-диен-онП р и м е р 3. Смесь, состоящая из 17- ацетокси-метиленлрегна,6-доен - 20-он (19,1 г), 3-Х,-бис(2-хлорэтил) -амино- метилбензоилхлорида (24,4 г),ц пирцдина (80 лл), нагревают пр 1 и 50 С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь влцзают,в ледяную воду и раствор экстрагцруют смесью (1: 1) тол 1 уол - этилацетат (3 Х 100 .чг) . Соединенные экстракты промь.вают 2 М раствором НС, водой, водным раствором МаНСО, и снова водой, высушивают и выпаривают, что,дает масло, которое подвергают хроматографическому ачализу на сцликагелевой колонке с использованием в качестве растворителя элюирования смеси толуол - этилацетат (2: 1). Элюатная фракц 1 ия (Ку 0,5) дает 17-ацетокси-З-З-М,М-бис(2-хлорэтил) - амцнометилбензоилокси-1 метиленпрегна - 3,5,7- трцен-он (1).Аналогично из соответствующих 1 исходных продуктов получают следующие соединения:17-Бензоилокси-14-Ж;-бис (2 - хлорэтил)-амино-фенцлацетокси-6-метилпрегн а,5,7-триен.он17-Ацетокси-хлор- ;, 4- 1 4-Х,Х-бис (2- хлсрэтил) -ам 1 ино-фенил , -бутаноцлокси, 1- 1 а,2 аметиленпрегна,5,7-триен-он11 р,17,21-Триацетокс 1 и-З-М,М - бис (2- хлорпропил) -амино-метилбензоилокси 9 а-фтор-метилпрегна,3,5-триен-он17,21-Диацетокси-З- ( 4-Х,Р-бис (2-хлорэт 1 ил) -амино - фенилтиоацетокси ) -прегна,3,5-триен,20-,дион1113,17,21 - Тр 1 иацетокси- 14-4-1 Х,И- бис(2-хлорэтил) - амино - фенил -бутаноилокси ,) -прегна,3,5-триен-он11 р,17,21-Триацетокои-З 3-К,И-бис(2- бромэтил) амино-метилбензоилокси ) -9 афтора-метилпрегна,3,5-триен-онгде Р -1 н гп -65 5 1 О 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 11 р,21-Дцацетоксц-З-, 2-Х,Х-бис(2- хлорэтцл) -амцно-фенцл , -пропеноилокси ) )- 9 а-фтора,17 - цзопропцлцдецдцоксцпрегна,3.5-триен-он3- 1,4- 11 4-Х.Х-бис(2- хлорэтцл)-амцно- фенцл )-бутаноцлоксц 1) -андроста,5-дцен 17 р-фосфат3-3-ХЛ-бис(2-хлорэтцл) - аминометцлбензоцлокс 1 ц-андроста,5-дцен - 17 рфосфат. Ф ор мула цзо бретения 1. Способ получения сложных энольныхэфиров стероидов общей формулы где Р - группа общей формулы 0 1 ч 111- О - С - (А) (Х)1 лк д Р-галоцдзамещенный алкил С - Сз, при этом галоцд - хлор нли бром;водород, низший алкпл;прямая углеводородная цепь С - С, которая 1 может быть,насыщена илц может содержать одну двойную связь, причем группа А может быть моно- или дц-замещена низшим алкплом т 1 лп в а-положении к С - пруп О пе монозамещена низшей алканоцла мцногруппой;1 вы бран из группы, включающей - О - и 5 - ;незав 1 иоц 1 мо друг от друга,равны 0; 1, причем, если гп = 1, то 1= 1;стеропдный остаток, такой, как эстра,5-диен, эстра - 3,5(10) дцен, 5 а-андрост-ен, 5 а-андрост-З-ен, андроста - 3,5 - диен, лрегна,5-диен, прегна,3,5-триен цлц прегна,5,7-триен, содержащий максимум до 40 атомов углерода, включая заместители, причем указанный стероидный остаток присоединен к К в третьем положени 1 и, о т л и ч а ющп й с я тем, что кислоту общей формулы828970 Сос:ав:лс,ь И. Федосеева Тип. Харьк. фил. пред. Патент где А, Х, Я, Р, 1 и гп имеют вышеуказанные значсния, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию со стероидом В, который представляет собой кетоформу соединения Я - ОН, в присутствии ангидрида, такого, как трифторуксусный ангидрид, или катализатора сильной органической или неорганической кислоты, такой, как арилсульфоновая или пер,;лорная кислота, причем кето- и гидроРсдакгор 3. Бородкина Тскод И,Заказ 571,510 11 зд. М 36911 ПО Поиск Государственного комитета113035, Москва, Ж,ксцльцые группы в стсроцдс В прп необходимости защищают с последующим снятием защиты, после чего целевые продукты выдсля 1 от.5 Источник информацци, принятый вовниманис п 1 эи экспертизе: 1, Патент СШЛ ЛЪ 3732260, кл, 26010 397,45, оп бланк. 08.05,73. Пеннко (,оррсктср И, ОсиповскаяТираж 419 ПодписноеСССР по делам изобретений;, открвгтийРаушская иаб., д. 4/5