Способ получения бензоксазинкарбоксамидов

тиОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 06 0379 (21)2599151/15/2734252/23-04 (23) Приоритет 17. 03. 78(32) 17. 03. 77 Государственный комитет СССР но дезам изобретений и открытий(31) 778816 Опубликовано 301180. Бюллетень йо 44 Дата опубликования описания 03.12,80(53) УДК 547.867, .5.07(088.8) Иностранец джон Бернард Кэрр"Шел Интернэшнл Рисерч Иаатсхапттнй Б. В,"(5 й) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОКСАЗИНКАРБОКСАМИДОВ Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно, новых производных бензоксазинкарбоксамида общей формулы 1,С - 1 тИ - СК - СН = СКФ). 1 0(0 0 или 1;атом хлора, нитрогруппа,метилсульфониламиногруппа или трифторьетильная группа; атом водорода или метильная группа.соединения обладают биологиктивными свойствами ингибиру ез липидов.стен способ получения произ,3-дигидро,4-бензоксазин- формулы де и Н начения,с соединеказанные одействи имеет т вэа гдеподвнием Этиескит синИзв СН)тн КВ 4 й 20 де Х аатом ток с й ди в-имеют чения,рисутствии щелочигалогена или оульфоэфира;вышеуказанные водных -3-она онденсируюля пр иологиче СИт 1,14 В, Ъй(Фу. ,;тсФ. где К Э - метил, хлорфенил;й 4,й- атомы водорода, метил илигруппа йй"й- пиперидиноостаток;а - целое число от 2 до 6, заключающийся в том, что соответствующий 2,3-дигидро,4 бензоксаэин- -он формулы щего агента в среде раствори 20-150 С 1).Эти соединения обладают б ски активными свойствами.Целью предлагаемого изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается настсящим способом получения соединений общей Формулы 1 , который заключается в том, что соединение общей Формулыж)ССиЕ1где й", й и и имеют вышеуказанныезначения;У - алкильная,группа, 15 подвергают взаимодействию с четырех- шестикратным мольным избытком 2-пропенамина в присутствии растворителя.В качестве растворителя обычно используют этанол. 26Реакцию можно проводить при комнатной температуре или при температуре кипения с обратным холодильником,Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений Формулы 1П р и м е р 1. 3,4-Дигидро-й-(2- -пропенил)-2 Н,1-бензоксазин-кар-, боксамид (1)Гидрохлорид этилового эфира 3,4- -дигидроН,4-бензоксазин-карбоновой кислоты(,1 А) получают в виде белых кристаллов; т.пл. 186-188 С, конденсацией о-аминофенола и этил- -2,3-дибромпропионата в сухом ацетоне в присутствии карбоната калия.Соединение 1 А обрабатывают бикарбонатом натрия для получения свободного основания 1 БРаствор 7,3 г соединения 1 Б и 6,84 г 2-пропенамина в 50 мл этанола 40 перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток, Затем отгоняют растворитель и избыток амина, а остаток распределяют между эфиром и водой. Эфирный слой отделяют и вод" ный слой экстрагируют эфиром. Эфирные растворы объединяют, промывают водой, сушат (И 950 ), и. концентрируют с получением соединения 1 в виде белых кристаллов; т,пл. 90-91 С,50П р и м е р 2. 3,4-Дигидро-метил-М"(2-пропенил)-2 Н,4-бензоксаэин-карбоксамид 2).К перемешиваемому раствору 2,6 г соединения 1 Б в 50 мл этанола каплями при комнатной температуре добавляют раствор 3,76 г этилата таллия в 50 мл зтанола.Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляют раствор 1,8 г йодистого метила в 50 мл Щ диметилформамида и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем смесь фильтруют и растворитель отгоняют из фильтрата с получением резиноподоб ного продукта. Этот продуктагрева -ют с обратным холодильник;и на протяженин ночи в этаноле, содержащемнебольшое количество серной кислотыв качестве катализатора. Результирующую смесь охлаждают и нейтрализуютбикарбонатом натрия, растворитель отгоняют и остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, Отделяют метиленхлоридный слой, а водныйслой экстрагируют хлористым метиленом;растворы в хлористом метилене объединяют, промывают водой, сушат (И 9504)и растворитель отгоняют с получениемжидкого остатка. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем с использованием растворителя 3 (смесь тетрагидрофурана, зтилацетата и гексана при объемном соотношении 4:30:66) в качестве элюента. В ходе обработки более быстро продвигающийся компонент отделяют,растворяют в эфире и обрабатывают газообразным хлористым водородом с образованием резиноподобного продукта, Резиноподобный продукт отделяют и растирают с эталоном и результирующий раствор охлаждают с получением хлоргидрата этилового эфира 3,4-дигидро- -4-метилН,4-бензоксазин-карбоновой кислоты (2 А) в виде белых кристаллов; т. пл. 89-93 СРаствор 1,1 соединения 2 А и 5 мл 2-пропенамина в 25 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Раствори- тель и избыток амина отгоняют и остаток пропускают через силикагель наколонке с использованием растворителя 9 3 в качестве эдюента. Раствори- тель отгоняют с получением соединения 2 в виде светло-желтой жидкости.П р и м е р 3. 6-Хлор,4-дигидро-й-(2-пропенил)-2 Н, 4-бензоксазин-карбоксамид (3 ), 43,0 г 2-Амино- -4-хлорфенола растворяют в 500 мл безводного ацетона, содержащего 42,0 г безводного карбоната калия, Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником икаплями добавляют 23,0 г этил,3-дибромпропионата, В виде трех дополнительных порций к кипящей с обратным холодильником смеси добавляют дополнительное количество сложного эфира и карбоната, введя всего 124 г карбоната и 85,8 г сложного эфира,. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 21 часа, От смеси отфильтровывают твердое вещество и промывают его ацетоном, Из фильтратаотгоняют растворитель и остаток отбирают в воду. Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат (И 9504) и отгоняют растворитель. Остаток элюируют через колонку с силикагелем с использованием растворителя Р 3, растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из эта 784769нола, а атем из днэтилового эфира сполучением этилового эфира 6-хлор,4-дпгидроН,4-бензоксазин-кар"боновой кислоты (ЗА) в виде белыхкристаллов, т.пл,.85,5-86,5 С.Соединение 3 получают в виде белыхпластинок; т.пл. 114-114,5 С, обработкой соединения ЗА 2-пропенаминомв соответствии с методикой примера 1.П р и м е р 4. 6-Метил,4 дигидро-М-(2-пропенил)-2 Н,4-бензоксаэин-карбоксамид (4. 1 О29,3 г этил,3-дибромпропионатадобавляют на протяжении десятиминутного периода к кипящей с обратным холодильником смеси 19,0 г безводногокарбоната калия, 56,6 г 2-амино-п-крезола и 500 мл сухого ацетона.Добавление этил,3-дибромпропионата икарбоната калия повторяют трижды сдоведением содержания карбоната калнядо 76 г, а этил,3-дибромпропионата Одо 118 г, Затем смесь нагревают собратным холодильником в течение 17 ч,фильтруют и иэ фильтрата отгоняютрастворитель при пониженном давлении.жидкий остаток разбавляют добавлением 300 мл 1 н, раствора гидроокисинатрия при 5-10 С, а затем экстрагируют четыре раза эФиром порциями по300 мл. Экстракты объединяют, сушат(И 9504) и обрабатывают при 5-10 Сгазообразным хлористым водородом,Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и экстрагируют ацетоном. Остаток перекристаллизовываютиз этанола с получением этиловогоэфира гидрохлорида б-метил,4-дигидроН,4-бензоксазин-карбоновой кислоты (4 А), в виде белых кристаллов; т.пл. 158-160 фС.42,4 г соединения 4 А и 38 г 2 - пропенамина смешивают в 165 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 ч,Растворитель отгоняют при пониженномдавлении. Остаток распределяют между эфиром и водой. Эфирный растворсушат (М 9504), отгоняют приблизительно половину растворителя и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, а затем сушам при пониженномдавлении с получением соединения 4;т.пл, 113-115 ОС,П р и м е р 5. 6-Нитро,4-дигидро-М-(2-пропенил)-2 Н,4-бензоксазин-карбоксамид (5),29,2 г этил,3-дибромпропионатакаплями добавляют к кипящей с обратным холодильником смеси 19 г безводного карбоната калия, 70,9 г 4-нитро-аминофенола и 500 мл сухого ацетона. Добавление этил,3-дибромпропионата и карбоната калия повторяюттрижды с доведением полного количества карбоната калия до 76 г, а этил,3-дибромпропионата - до 118 г.Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч,затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, затем экстрагируют эфиром и хлористым метиленом. Растворители отгоняют. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии показывает, что оба продукта идентичны. Их объединяют и перекристаллизовывают из эфира с получением этилового эфира б-нитро-дигидроН,4- -бензоксаэин-карбоновой кислоты (5 А) в виде твердого вещества; т.пл.88-90 С.Смесь 10,0 г соединения (5 А),9,1 г 2-пропенамина и 35 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель отгоняют при пониженном давленииОстаток промывают эфиром, сушат, а затем перекристаллизовывают из этанола с получением соединения 5 в виде оранжевых кристаллов; т.пл.142- 144 ОС,П р и м е р б, 3,4-Дигидро-бв(метилсульфониламино)-М-(2-пропенил)-2 Н,4-бензоксазин-карбоксамид (6).К 10 г соединения 5 А в 700 мл этанола добавляют две однограммовые порции катализатора 10 палладия на угле. Смесь подвергают гидрогениэации при избыточном давлении 3,52 атив течение 2 ч. Добавляют свежий каталиэатор и смесь гидрогенизируют вновь.Эту процедуру повторяют четыре раза и последующий анализ с помощью тонкослойной хроматографии показывает, что нитрогруппа полностью восстанавливается в аминогруппу.Реакционнуюсмесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением аминопроизводного 6 А в вине коричневой жидкости.Смесь 14,7 г соединения 6 А и 7,3 гтриэтиламина в 200 мл метиленхлорида обрабатывают 8,3 г метансульфонилхлорида при температуре 0-5 С.Смесь затем перешивают в течение 2 ч, промывают водой, сушат, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток промывают небольшим количеством этанола, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола с получением метилсульфониламинопроизводного 6 Б в виде твердого вещества; т.пл. 149-151 С.Смесь 7,3 г соединения 6 Б, 20 мл 2-пропенамина и 10 мл этанола перемешивают при комнатной температурев течение 20 ч. Отфильтровывают твердый продукт, сушат и перекристаллиэовывают из этанола-ацетона(6/1 пообъему) с получением соединения бв виде белых кристаллов; т,пл. 178180 С,П р и м е р 7. 6-Трифторметил,4-дигидро-М-(2-пропенил)-2 Н,4-бензоксазин-карбоксамид (7).87,6 г тонкопомолотой гидроокиси натрия добавляют порциями на протя 784769женин 8 ч к перемешиваемому раствору 164,0 г 2-нитро-(трифторметил)- -хлорбензола в 220 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре, Смеси дают возможность стоять на протяжении ночи, а затем выливают в 1,5 л холодной воды, Результирующую смесь подкисляют до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Получают маслоподобный продукт:; его отделяют и растворяют в эфире. Раствор сушат (Мд 504.) и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Остаток смешивают с холодным раствором гидрокиси натрия и смесь экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной соляной 15 кислотой. Полученное масло отделяют и растворяют в эфире, Раствор сушат (Мд 504 ) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с холодным раствором гидрооки- щ си натрия и смесь экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой. Результирующее масло отделяют и растворяют в эфире, Раствор сушат (Мд 504)и растворитель отгоняют с получением 2-нитро-(трифторметил)-фенола (7 А).82,2 г соединения 7 А растворяют в 300 мл этанола. Добавляют 0,5 г платиноокисного катализатора и смесь ЗО гидрогениэируют при избыточном давлении 3,52 ати. Периодически добавляют свежие порции катализатора.Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток кристаллизуют 35 из воды с получением 2-амино-(трифторметил)-Фенола (7 Б). 11,4 г карбоната калия добавляют к 48,7 соединения 7 Б в 320 мл ацето на. Затем к кипящей с обратным холодильником смеси каплями добавляют 18,2 г этил,3-дибромпропионата.Добавление этил,3-дибромпропионата и карбоната калия повторяют трижды с доведением полного количества карбоната калия до 45,6 г и этил,3- -дибромпропионата - до 72,8 г. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение50 17 часов и фильтруют, и Фильтрат подвергают отгонке растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяют в эфире; раствор промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия , затем сушат (Мд 504 ) и раство ритель отгоняют, Остаток промывают петролейным эфиром, сушат и растворяют в эфире. Эфирный раствор частично компенсируют и охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллиэовывают из эфира с по-. лучением этилового эфира 6-трифторметил,4-дигидроН,4-бензоксазин- -2-карбоновой кислоты(7 В); т.пл.105- 107 оС. Смесь 20, 6 г соеди ения 7 В, 25, 7 г2-пропенамина и 34 мл зтанола перемешивают при комнатной температуре втечение 36 часов. Избыток амина ирастворитель отгоняют при пониженномдавлении. Твердый остаток смешиваютсо 150 мл эфира, и нерастворившийсятвердый материал отфильтровывают4 ильтрат добавляют к петролейномуэфиру и охлаждают,Полученный вязкийматериал фильтруют.фильтрат отгоняюти осадок растирают с петролейным эфиром с получением несовсем белого порошка,который очищают хроматографиейна колонке(силикагель)с использованием эфира в качестве элюента.Полосу сболее высоким Всобирают и экстрагируют эфиром растворитель отгоняют и твердый остаток перекристаллизовывают из эФира - гексана (4/5 пообъему).Тонкослойная хроматографияпоказывает, что присутствуют два компонента. Продукт очищают хроматографическим разделением на колонке (силикагель) с использованием в качестве злюента смеси петролейного эфираи диэтилового эфира (1:4 по объему)(колонка предварительно заполненаэлюентом). Растворитель отгоняют иостаток перекристаллизовывают из эфира-гексана (75;100 по объему) с получением соединения 7 в виде твердоговещества; т, пл, 95-97 С,Эффект ингибирования липогенеза,характерный для соединений, полученных в примерах 1-7, выявляли погружением препаратов свиной жировой ткани в жидкую среду, содержащую радиоактивную глюкозу и испытываемое химическое вещество, на некоторое времяс последующим выделением липидов изобработанной ткани и определением отбора радиоактивного углерода с применением метода сцинтилляционногосчета. Эти испытания проводили насвиной жировой ткани, поскольку усвиней основным центром липогенезат.е. синтеза жирных кислот, является жировая ткань Испытания проводили в соответствии с нижеследующей общей методикой.Срезы свиной жировой ткани по 150 мг инкубировали при 37 С в течение 2 часЬв при встряхивании в 3 мл бикарбонатного раствора КребсаРингера, содержащего половину нормальной концентрации ионов кальция, 60 микромолейглюкозы, 0,5 микрокюри глюкозы - 0+С, и 300 микроеди 1+ниц инсулина, а также 5 диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединения добавляли в виде раствора или суспензии в ДМСО и присутствовали в концентрации 100 мкг/мл инку бационной смеси.Инкубацию прекращали добавлением 0,25 мл 1 н. серной кислоты. Результирующую смесь экстрагировали хлоро784769 10 Ингибирование ливогенеза соединениями общей формулы 1 тен ормула изобр получения бе в общей Форму отличединение о ющаяс ей формул м, что с Спосбоксамид ксазинкар С - ОУ,0С-НН- Жа- М(В 1) с четырехтком 2-простворителяции,экспертизе 5 подвергаю шестикрат пенамина или 1;- атом хлметилсили тр где в ппа,руппа грув ора, нитрольфониламиифторметилдорода илппа,гр н принятые5 О 1. Па кл, С 07 тильатомная Составитель Н. Капитановактор Л. Герасимова Техред М. Петко Корректор Н, Стец 8593 6 Тираж 49 ВНИИПИ Государственного копо делам изобретений 113035, Москва, Ж, Раушс Подтета СССРоткрытийя наб., д. 4 сное к филиал ППП"Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная кормом - метанолом (2:1 по объему)в общем количестве 25 мл. Экстрактыпромывали по методу фоЛча, подвергали воздушной сушке и производилисчет с использованием жидкостногосцинтилляционного счетчика с 15 млсчетной текучей среды (2 частитолуола, содепжащего 0,4 вес/объемЪ продукта "Оап11 цог" Фирмы "МеыЕпд 1 апд йцс 1 еаг", на 1 часть тритона Х). Испытания проводилИ стройным дублированием и сопровождали контрольными испытаниями, в которых все ингредиенты, пропорции и условия были теми же, за исключениемтого, что отсутствовало испытываемоесоединение. На основании полученныхданных рассчитывали процент ингибирования синтеза липидов, характерный для испытываемых соединений вкаждом случае. Полученные на основании испытаний данные приведены в нижеследующей таблице в виде процентаингибирования лнпогенеза в сопоставлении с результатами, полученными вконтрольных испытаниях, где испытываемые соединения отсутствовали. где и, к и й имеют вышеуказанныезначения,У -алкильная группа,взаимодействи ым мольным иэб присутствии р точники информ о внимание при нт СССР 9 4305.265/36, 1970.