Способ получения спиролактонов

(и 169556 О О П И Е ИЗОБРЕТЕНИ Я Соаз Советских Социалистических Республик(33) ФРГ ГасударственныйСССР тет 43) Опубликовано 30.10,79. Бюллетень4045) Дата опубликования описания 30.10,79 53) 47.689.6.0088.8) ло делам изобретений и открытий72) Авторы изобретен ф Вихерт их Ке и В И(7 итель НОВ СПИРОЛ СОБ ПОЛУЧ Цель изобретения - ента стероидных сое армакологической ак Цель достигается ом, заключающимсященный спиролактон о ие ассорти- бладающих ю.емым спосоо Ь-ненасы- мулы 1 е10 уНг де С - Созначае пиров 15 где С 15- С 1 а имеет указанные значения, подвергают метилейированию с помощью диметилсульфоксонийметилида при температуре от 10 до 40 С, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии протонного растворителя, после чего целевые продукты выделяют известными методами.Диметилсульфоксонийметилид целесообразнее получать йз триметилсульфоксоний Н ческими мак Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений - спиролактонов общей формулы обладающие ценными свойствами.Использование изве нирования двойной св тилсульфоксоний мет чать новые соединения стного метода метилеязи с помощью димеилида позволяет полу- формулы 1 11. 2 остр анцыитер Биттлер, Ульр(ФРГ) расшире инений, ивностьописыва в том чт бщей фор6955603 иодида или триметилсульфоксонийхлорида с помощью основания, как гидрид натрия, гидроокись натрия, трет-бутилат калия или метилат натрия,Исходное соединение З-оксо,6,15-андростатриен-(17)+1-(спиро) - пергидроруран-он можно получать следующим образом,20,0 г Зр-окси,15-андростадиен-она в 280 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 4,34 г свежепрессованного лития, Затем при охлаждении льдом прикапывают в течение 30 мин 36 мл 1-ором-диметоксипропана. После перемешивания в течение 1,5 ч при температуре ледяной бани отфильтровывают от непрореагировавшего лития и фильтрат примешивают в ледяную воду, Осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене.После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.Получают 19,9 г 17 а- (3-диметоксипропил)-5,15-андростадиен-Зр,1 р-диола в виде масла,19,9 г 17 а- (3-диметоксипропил) -5,15-андростадиен-ЗР,1 р-диола в 500 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 1,0 г г-толуолсульфокислоты и продолжаютперемешивать в течение 15 мин при охлаждении. Затем примешивают в содержащую бикарбонат натрия ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают и растворяют в хлористом метилене.После высушивания и выпаривания получают 19,2 г сырого Зр-окси,15-андростадиен- (17) р - 1- (спиро) -пергидрофуран - 2- метилового эфира в виде масла.19,2 г Зр-окси,15-андростадиен-(17) р- (спиро)-пергидрофуран - 2 - метилового эфира в 394 мл абсолютного толуола и 39,4 мл циклогексанона смешивают с 3,94 г изопропилата пропилата алюминия в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 45 мин при медленной отгонке. Затем разбавляют хлористым метиленом, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле.Получают 17,5 г З-оксо,15-андростадиен- (17) р-(спиро - 5) -пергидрофуран - 2",- метилового эфира в виде масла.УФ-спектр: егзв = 16200 17,5 г 3-оксо - 4,15-андростадиен-(17)р- (спиро)-пергидрофуран - 2-метилового эфира в 350 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 35 мл хромовой смеси (приготовленной из 267 г СгОг, 400 мл воды и 230 мл концентрированной серной кислоты, затем долитой водой до объема 1 л) и йеремешивают в течение 30 мин при охлаждении ледяной баней. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4шивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.11 олучают 11,8 1 З-оксо,15-андростадиен-(171-1 - (спиро) - пергидрофуранона, 11 ерекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образецплавится при 189,Ь - 191,5"С.УФ-спектр: огайо = 17300.10,0 г З-оксо,15-андростадиен- (1) р(спиро) -пергидрофуран-она в 100 млабсолютного диоксана смешивают с 10 млсмеси диоксана с концентрированной сернойкислотой (приготовленнои из 13,5 мл абсолютного диоксана и 0,48 мл концентрированной серной кислоты), Продолжают перемешивать в течение 30 мин при комнатнойтемпературе, смешивают с 2 мл пиридина иразбавляют эфиром, Эфирную фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают с содержащим пиридинметанолом, выделившиеся кристаллы отсасывают.Получают 8,9 г З-этокси,5-15-андростат.риен - (17) р- (спиро) - пергидрофуран 2-она с т. пл. 153,5 - 159 С.УФ-спектр: ег,о = 198008,9 г З-этокси,5,15-андростатриен- (17) Р 1- (спиро) -пергидрофуран-она растворяют в 201 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане, смешивают с 1,38 мл пиридина,6,36 г ацетата натрия 63,6 мл воды. Затемдобавляют 4,72 г И-бромсукцинимида и втечение 15 мин прикапывают 6,36 мл уксусной кислоты. Продолжают перемешиваниев течение 45 мин при охлаждении льдом,разбавляют эфиром и промывают водой донейтральной реакции. После высушиванияи выпаривания получают 10,35 г бр-бромоксо - 4,15- андростадиен - (17) р- (спиро 5)-пергидрофуран-она в виде масла,УФ-спектр: ег = 12700.10,35 г бр-бром-З-оксо,15-андростадиен(17) Р- (спиро) -пергидрофуран-она в103,5 мл диметилформамида при 100 С втечение 18 ч перемешивают с 4,67 г карбоната лития и 5,37 г бромистого лития. Затемвыливают при перемешивании в ледянуюводу, осадок отфильтровывают, промываютводой и растворяют в хлористом метилене.После высушивания и выпаривания остатокхроматографируют. После перекристаллизации из смеси дизопропилового эфира с ацетоном получают 6,5 г З-оксо,6-13-андростатриен - (17) р- (спиро) -пергидрофуран-она с т. пл. 182,5 - 184,5 С.УФ-спектр: вг 8, = 27100,Исходное соединение 15 а,16 а-метилен-Зоксо,б-андростадиен- (17) р - 1- (спиро)пергидрофуран-он можно получать следующим образом.15 г Зр-оксиа,16 а-метилен-андростен 17-она (полученного согласно известномуметоду в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при охлаждении льдом смешиваютс 3,6 г лития и затем в течение 30 мин при.45 50 55 60 65 5капывают 30 мл 1-бром-диметоксипропана. После перемешивания в течение 2,5 ч при температуре ледяной бани отделяют от непрореагировавшего лития и фильтрат приливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.Получают 16,8 г 17 а- (3-диметоксипролил)-15 а,16 а - метилен-андростен - 38,17 Д- диола. Перекристаллизованный изсмеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 153 - 159 С.16,5 г 17 а-(3-диметоксипропил) -15 а,16 аметилен-андростен Зр, 17 р-диола в 410 мл 70-ной уксусной кислоты перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.Получают 11,5 г Зр-оксиа,16 а-метилен-андростен- (17) 8-1- (спиро - 5) -пергидрофуран-ола. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 194 - 202 С.10,5 г Зр-окси - 15 а,16 а -метиленандростен-(17) Р - 1 - (спиро) - пергидрофуран",-ола в 210 мл абсолютного толуола смешивают с 21 мл циклогексанона и 2,0 г изопропилата алюминия в 20 мл абсолютного толуола и в течение 45 мин нагревают при медленной отгонке. Затем разбавляют хлористым метиленом, промывают 2 н. серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Получают 11,5 г сырого 15 а,16 а-метилен-оксо-андростен- (17) р - 1- (спиро) -пергидрофуран-ола в виде масла. Образец, очищенный с помощью препаративной хроматографии в слое и перекристаллизации из смеси диизойропилового эфира с ацетоном, плавится при 259 - 268 С,УФ-спектр: е;. = 16500.10,5 г 15 а,16 а-метилен - 3-оксо - 4- андростен- (17) 13-1- (спиро) - пергидрофуран-ола в 100 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 10 мл хромовой смеси (приготовленной из 267 г СгО 400 мл воды и 230 мл концентрированной серной кислоты, затем доливают водой до общего объема 1 л и перемешивают, затем в течение 1 ч. Выливают при перемешивании в ледяную воду, промывают водой и растворяют в хлопистом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.Получают 8,2 г 15 а,16 а-метилен-З-оксо- андростен- (17) Р - 1- (спиро) -пергидрофуран-она, Перекристаллизованный из сме 5 10 15 20 25 30 35 40 6сидиизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 180 - 181 С.УФ-спектр: еуо = 16600,7.2 г 15 а,16 а-метилен-З-оксо-андрестен(17) Д - 1- (спиро) -пергидрофуран-онав 72 мл абсолютного диоксана и 7,2 мл триэтилового эфира о-муравьиной кислотысмешивают с раствором 7,2 мл абсолютногодиоксана и 0.26 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение30 мин при комнатной температуре. Затемдобавляют 2 мл пиридина, разбавляют эфиром, промывают водой и высушивают. После выпаривания получают 8,5 г сырого 3-этокси - 15 а,16 а - метилен - 3,5 - андростадиен(17) 6-1- (спиро) -пергидрофуран-она,УФ-спектр: в, = 15700.8,5 г З-этоксиа,16 а-метилен,5-андростадиен-(17)13-1-(спиро - 5) -пергидрофуран-она растворяют в 192 мл ацетона,охлаждают на ледяной бане, смешивают с1,32 мл пиридина, 6,08 г ацетата натрия и60,8 мл воды, затем добавляют 4,51 гК-бромсукцинимида и в течение 10 минприкапывают 6,08 мл уксусной кислоты.Затем перемешивают в течение 1 ч притемпературе ледяной бани, разбавляютэфиром, промывают водой и высушивают.После выпаривания получают 9.6 г сырогобр-бром- оксо - 4-андростен- (17) р- (спиро) -пепгидрофуран-она.9.6 г б-бром-оксо-андростен-(17) р(спиро) -пергидрофуран-она в 96 млдимстилформамича перемешивают в течение 18 ч при 100 С с 3,75 г карбоната литияи 4.4 г бромистого литья. Затем приливаютпри перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяютв хлористом метилене; промывают 2 н. серной кислотой и водой и высушивают. Послевыпаривания остаток хроматографируют насиликагеле.Получают 6,5 г 15 а,16 а-метилен-З-оксо 4,6- андростадиен-(17) Р- (спиро)-пергидрофуран-она. Перекристаллизованныйиз диизопропилового эфира образец плавится при 180,5 - 182,5 С.УФ-спектр: ем = 26300Исходное соединение 15 р,16 р-метилен-Зоксо,6-андростадиен-(17) р - 1-(спиро)пергидрофуран-он можно получать следующим образом.15 г Зр-оксиД,16 р-метилен-андростен 17-она в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие в течение2 ч при температуреледяной бани и 4 ч прикомнатной температуре с 3,27 г лития и29 мл 1-бром-диметоксипропана. Отфильтровывают от непрореатировавшего лития,фильтрат выливают при перемешивании вледяную воду, осадок отфильтровывают ирастворяют в хлористом метилене. Послевысушивания и выпаривания остаток хром атогр а фир уют на сил ика геле.Получают 17,4 г 17 а- (3-диметоксипро7пил)-15 Р,16 Р -метилен - 5-андростен-Зр,1 рдиола.17,0 г 17 а- (3-диметоксипропил) -15 Р,16 рметилен-андростен-Зр,1 р-диола в 340 мл 70%-ной уксусной кислоты перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре.Выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают.Получают 13,8 г Зр-оксир,16 р-метилен-андростен- (17) 3-1 - (спиро) -пергидро. фуран-ола в виде неочищенного продукта,8,8 г Зр-оксир,16 р-метилен-андростен- (1 р) -спиро- (пергидрофурана) - ола в 176 мл абсолютного толуола и 17,6 мл циклогексанона смешивают с 1,76 г изопропилата алюминия в 50 мл абсолютного толуола и нагревают 3 ч при медленной отгонке. Затем разбавляют эфиром, промывают 2 н, серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле.Получают 4,3 г 15 Р,16 р-метилен-З-оксо- андростен- (17) Р - 1- (спиро) -пергидрофуран-она. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 178,5 - 19,5 С.УФ-спектр: егя = 165004,2 г 15 Р,16-метилен-З-оксо-андростен- (17) р- (спиро) - пергидрофуран - 2-она в 84 мл третичного бутанола в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником с 4,2 г хлоранила, Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Для дальнейшей очистки используют препаративную тонкослойную хроматографию.Получают 1,1 г 15 Р,16 р-метилен-З-оксо,6-андростадиен- (17) Р - 1 - (спиро) -пергидрофуран-она в виде масла.УФ-спектр: е 2 в = 25700По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают обычным способом, таким, как осаждение, экстракция, перекристаллизация и/или хроматографирование. 6955608оксо - 4,15 - андростадиен- (17) Р - 1- (спиро) -пергидрофуран-она,УФ-спектр: еввв = 18100П р и м е р 2. 2,75 г триметилсульфоксо 5 нийиодида в 57 мл диметилсульфоксидавместе с 34 мг 80%-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К почти прозрачному раствору в атмосфере азота до бавляют 2,0 г 15 а,16 а-метилен-З-оксо,6 андростадиен - (17) р - 1- (спиро) -пергидрофуран-она и далее перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледя пую воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток очищают путем многократного препаративного хроматографи рования в слое.Получают 520 мг 6 Р,Ра,16 а-диметилен-оксо-андростен - (17) ф- (спиро)- пергидрофуран-она.УФ-спектр: е 2 вв - 18000.25 П р и м е р 3. 1,4 г триметилсульфоксонийодида в 25 мл диметилсульфоксида вместе с 170 мг 80%-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 1,5 ч в атмосфере азота. В почти прозрач ный раствор добавляют 1,0 г 15 Р,16 р-метилен-З-оксо,6-андростадиен - (17) р- (спиро) -пергидрофуран-она, растворенный г, 10 мл диметилсульфоксида, После перемешивания в течение 24 ч при комнатной 35 температуре раствор выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в эфире, промывают водой и высушивают, Полученный после выпаривания остаток очищают путем 40 многократной препаративной хроматографии в слое, Получают 170 мг 6 р,Р,15 р,16 рдиметилен-оксо - 4-андростен - (17)р- (спиро) -пергидрофуран-она в виде масла.45 УФ-спектр: еввв = 18400. Формула изобретенияП р и м е р 1. 4,13 г триметилсульфоксонийиодида в 75 мл диметилсульфоксида вместе с 512 мг 80%-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. К почти прозрачному раствору добавляют 3,0 г З-оксо,6,15- андростатриен- (17) Р - 1-(спиро) -пергидрофуран-она и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в эфире. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и затем очищают далее с помощью препаративной тонкослойной хромато. графии; Получают 520 мг 613,р-метилен-З Ъ С 1 55(60 где С-С обозначает группировку или СН, СНг65 1. Способ получения спиролактонов об 50 щей формулы695560 10 С 1 а с Составитель И. ФедосееваРедактор Т, Никольская Техред А. Камышникова Корректор Л, Тарасова Заказ 149/б Тираж 521 Подписное НПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 45Типография, пр, Сапунова, 2 отл и чаю щи й с я тем, что Л-ненасыщенный спиролактон общей формулы де С-Симеет указанные значения, подвергают метиленированию с помощью диметилсульфоксонийметилида при температуре от 10 до 40 С, в присутствии протонного растворителя, с последующим выделенем целевых продуктов.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе