Способ получения производных прегнан21-овой кислоты

ФЮ1С ООВ Реек 3 .646916Способ согласно изобретенив эаклю- . при использовании кислорода воздуха- чается в том, что соединение общей фор- . 5-120 мин, а активной окиси марганца мулы ( ) - 1-30 мин,П р к м е р 1. 2,8 г 11,17 о.- 5 -дигндрокси,20 диоксо,4-прегнади=ен-аля растворяют в 90 мл метиден хлорида и 50 мл метанола и обрабатывают 3 мл концентрированной уксусной кислоты н 700 мг цианнда калия. РеакО цконнув смесь перемешивают 15 мин Ф при комнатной температуре, а затем разбавляют метиленхлоридом к промывают водой. Органический слой высушиваютеК, у, у, имеют выщеукавтнад сульфатом натрия к выпаривают Ос.таток хроматографнруют на скликагеле, ацвтэаи соаакнения общей формулы .оккслявт исл ом воздуха или окнперекрнсталлкзовывают из смеси ацетоноккслявт ород, гесан и получают 433 мг метняового сью марганца (И ) в присутствии цканкй кислоты к спирта эфира 115117 о -днгкдроксн,20 диоксо,4-прегнадиен-овой кк ло а калия уксусной кислоты к спирта целевые продукты выделяют из реек- т ач" .е-При м ер 2.2,5 г 9 аС-л 11 а20 6 йримтекявт нервуичные"вйк"вЖри кые-1,4-прегнадиен-аля Растворяют в0 мд метанола, раствор обрабатываты С р пр мр щют 2,6 мл концентрированной уксусной - " иевагесанок, цкклогексанод, иэоПРоищв% г у.: . кислоты и 400 мг цйакида келия н перловый спирт, бутнловый спирт, буремешивают 25 мнн при комнатной темтен-ол, пентанол, бенэкловый или ок-" йеруатуре при нропусканкн воздуха через .ткловйй спирт,30реакционную смесь. Затем реакционную очтитепько применяют 0,01 У массу разбавляют меткленхлоридом, про, юаыва 0,1-1,0 моаь ввмвма ваавв . мывмот вовой, высуыифают суаьфатом ка 1 моль.соединения общей формулы й натрия и концентрируют в вакууме. Нецкв проводят тжим обраэому чо . очищенный продукт пропускают через к реакционной смеси прибавляют допщ хроматографкческую колонку, заполнениитмьное количество кислоты, кроме то-нув силикагелем, и перекрнсталлкзовыкоаичества, которое необходимо для ней- вают кз смеси ацетон-гексан, получая тралуэщк цйанида.В качествеФлоты и мг метилового эфира 9 сх,-фторподЬэуют, напримтер у мткнерадьктые кислоты, -3. 1 ф, 17 сс. -дигкдроксн,20-диоксо- ианримеР сеРнУю, фосФоРнУю кли солинуюу 440 -метил,4-пРегнадиен-овой кислосульфокислоты; например ц-тодуодсулФ- ты, т.пл. 191,6 С.кислоту, илк карбоновые кислоты, напРи" П р и м е р 3.2,5 г 9,сС-фтормер муравьинув илй уксусную. - . 11 Р в 17 сС -дигидроксн,20-дноксоРевкцкв проводят предпочтительно в -16 а(.-метил,4-прегнадкен-аля присутствии биподярнык анротонных Раст растворяют в 100 мл бутанола, раствор ворктелей, таких, кек Виметилформамкдо обрабатывают 2,5 мл уксусной кислоты ф-метидацетамид, димеинацетамксу н 400 мг цканида калия и перемешнва- меткдпкрродкдок, диметнлсульфокснду вт 30 мин при комнатной температуре, сульфолан, дкметклсульток, гексаметил- Раствор разбавляют метиленхлоридом тркамщ фосфорной кислоты иди ацетонит промывают водой, высушивают над судьркл. 8 качестве растворителя предпочти- фатомнатрия н огоняют растйоритель тельно используют 2-200 мдна 1в вакууме. Неочищенный продукт пропус,соедкнеиияобщей формуды3) . смеси, кают через хроматографнческую колонку, 6-60% низшего спирта и 60-96%. бицозаполненнув силикагедем, и после передяриого апротокного растворителя 55 кристаллизации,из смеси ацетон-гексанРеакцию предпочтительно осуществдя получают 67 мг бутклового афнра 9 а 1- вт в интервале температур от 0 до 5 ФС, -тор,17 о -дигкдрокси,20-днокПродолжительность ее определяется тем- со.-16 с-метил,4-прегнадиен-овой пературой Реакции и составом реагентов: кислоты, т.пл, 172,8 С.6469165 6П р и м е р 4. 5,0 г 11 Ь,17 с, - вого афира 115,17 с-дигидрокси,20-дигидрокси,20-диоксо-прегнен- -диоксос.-метил,4-прегнвдиеноаля обрабатывают в условиях примера 2. -овой кислоты т.пл. 152,4 С.Неочищенный продукт пропускают черезП р и м е р 9. 1,3 г 11 ,17 сС-дихроматографнческую колонку, перекристал гидрокси,20-диоксо-бо -метил,4 иизовывают из смеси ацетон-гексан и по- -прегнвдиен-аля в 25 мл сульфолапучвют 825 мг метилового эфира 115, на подвергают взаимодействию с 8 мл.17 о-дигидроксн,20-диоксо-прегнен- пропилового спирта, 1,6 мл уксусной-21-овой кислоты, т,пл, 216,6 С, . кислоты,2 г окиси марганца (1 Ч) и 350 гП р и м е р 5. Вусловиях приме цивнида калия в условиях примера 7.ра 1 обрабатывают 750 мг 111" 1701 После перекриствллизации из смеси афир 2 1-тригидроксн-метилен,4-прегна- -ацетон получают 225 мг пропиловогодиен,20-диона и получают после пере- афира 11 , 176 -дигидрокси,20-диоккристаллизации из смеси эфир-диизопро-.со-бс-метил,4-прегнадиен-онойпиловый эфир 210 мг метилового эфира . кислоты, т.пл, 200,0 С,15 ф11 ,17 с,-дигидрокси,20-дион-ме- П р и м е р 10. 1,0 г 113,17 сСтилен,4 прегнадиен-овой кислоты,-дягидрокси,20-диоксоМ-метил,4 т.пл. 179 С. -прегнадиен-аля в 25 мл й -меП р и м е р 6. В условиях примера тилпирролидона обрабатывают 8 мл бута 1 из 5 0 г 9 с, фтор 1111 Ы е 21 три иола 1 мл уксусной кислоты 2 г окиси20гидрокси-прегнен,20-диона получают марганца (1 Ч) и 350 мг цианида калимпосле перекриствллизацни из смеси щ. в условиях примера 7, После перекристалтон-гексан 688 мг метилового эфира лизации из смеси афир-гексан получают9 сб-фтор,17 а 1 днгидрокси-Зе 20-487 мг бутилового эфира 11 Ъ,17 а -ди--прегнвдиен-аля растворяют в 25 мл 11 Ъ,17 с 6 -дигидрокси,20-диоксобезводного ацетонитрила в атмосфер -метилен,4-прегнадиен-аля в 25 млазота. Раствор обрабатывают 8 мл абсо" вцетонитрнла и 8 мл бутвнолв прибввлялютного этанолв, 1,6 мл концентрирован- ют 1,6 мл концентрированной уксуснойной уксусной кислоты, 2 г активной оки кислоты, 2 г активной окиси марганцаси марганца (1 Ч) и 350 мг цианида ка (1 Ч) и 350 мг цивнидв калия и переме55лия. Смесь перемешивают 4 мин пр" ом " шиввют при комнатной температуре 5 мин,натной температуре и затем отфильтровы- Затем отфильтровывают двуокись маргвнвают двуокись марганца. Фильтрвт Рв."- ца, фильтрат разбавляют хлороформом ибввляют хлороформом. промываюдойф промывают водой. Органический слой вы- .высушивают над сульфатом натрия и кон- сушивают сульфатом натрия и отгоняют40центрируют в вакууме, Остаток хрома- растворитель. Остаток (1,05 г) хроматографируют нв силикагеле и после пере- тогрвфируют на. силикагеле, вымываюткристаллизации из смеси эфир-гексан по-50%-ным раствором уксусноатиловолучают 490 мг этилового афира 11 1 Ь, го эфира в гексане. После перекристалли 17 с 6 -дигидрокси,20-диоксо-бсср-метил- зации из смеси эфир-диизопропиловый45-1,4-прегнвдиен-овой кислоты, т;пл, эфир получают бутиловый эфир 115, 17 сЕ- регнадиен-аля в атмосфере азота П р и м е р 12, В условиях приме 50растворяют в 10 мл безводного метано- ра 10, за исключением того, что вместола и 35 мл диметилформамида, к раст- бутанола применяют пропанол, из 1.,0 гвору прибавляют 2,5 мл концентрирован ЦЬ,17 а 1, -дигидрокси,20-диоксоной уксусной кислоты, 3 г активной оки- -метилен,4-ирегнвдиен-аля полуси марганца (1 Ч) и 530 мг цианида ка- чают 286 мг пропилового эфира 113,лия, Смесь перемешивают 4 мин при 170,-дигидрокси,20-диоксо-метикомнатной температуре. ДействукнЮю об- лен,4-прегнвдиен-овой кислоты,работку и хроматогрвфироввние проводит т.пл, 166,4 С: (из смеси афир-диизойо примеру 7. Получают 415 мг метило- пропиловый эфир).П р и мер 13. К раствору 1,0 г 1 1 5, 1 7 ОЕ -дигидрокси,20-диоксо- -метилен,4-прегнадиен1-аля .в 8 мл этанола и 25 мл гексаметилфосфортриамида, прибавляют 1,6.мл концентрированной уксусной кислоты, 2 г окиси марганца (Ч) и 350 мг цианида калия,перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Продукт вьщеляют по примеру 10 и очищают хроматографически с последующей перекристаллизацией из сме-си ацетон-гексан. Получают 400 мг этилового эфира 11 3,17 сС -дигидрокси-З, 20-диоксо-метил ен,4-прегнадиен- -21 овой кислоты, т.пл. 156,7 С,Пример 14, К раствору 1 7 г 1 1 , 1 7 с 6 -дигидрокси,20-диоксометилен,4-прегнаиен-аля в 12 мл метанола и Зб мл днметилсульфоксида прибавляют 2,4 мл уксусной кислоты, 4,5 г окиси марганца (Ч) и 530 мг цианида калия и перемешивают 3 мин при комнатной температуре, Продукт реакции выделяют согласно примеру 10, ,очищают хроматографически и перекрис, таллизацией из смеси эфир-диизопропиловый эфир получают 490 мг метилового эфира 11 ф,17 сб-дигидрокси,20-диоксо-метилен,4-прегнадиен-овой кислоты, т.пл. 181,4 С.П р и м е р 15. Аналогично примеру 7, но применяя метанол вместо этанола, поаучают метиловый эфир 6 аС-фтор1 5,17 с 4 -дигидрокси,20-диоксосС-метил,4-прегнадиен-овойкислоты.т.пл. 182,6 С,еП р и м е р 16. Так же, ка в примере 7, получают этиловый эфир - 6 с(вфтор1 5, 17 а-дигидрокси,20-диоксоФ-метил,4-прегнадиен-онойкислоты с т.пл. 140,5 С.П р и м е р 17, Аналогично примеру 7, применяя пропанол вместо этанола,получают пропиловый эфир 6 аС-фтор1 , 17 сС -дигидрокси,20-диоксосС-метил,4-прегнадиен-овойкислоты, т.пл, 134,4 С.П р и м е р 18, Аналогично примеру 7, но используя бутанол вместо этанола, получают "бутиловый эфир бсср,-фтор -1 1 5, 1 7 сб-дигидрокси,20-диоксо- -16 сС-метил,4-прегнадиен-овой кислоты, т.пл. 169,6 оС.Н р и м е р 19. Так же, как в примере 7, получают этиловый эфир 6 , --фторЦ 5, 1 7 сС -дигндрокси,20-диок-1со,4-прегнадиен1-овой кислоты,т.пл. 238,5 С,5 П р и м е р 20, Аналогично примеру 7, применяя бутанол вместо этанола, получают бутиловый эфир бсср-фтор1, 1 7 с 4.-днгидрокси,20-д иоксо,4-прегнадиен-овой кислоты, т.пл. 193,1 С, 10П р н м е р 21, Аналогично примеру 7 получают этиловый эфир 9 сС-фтор1 ф, 17 ф.-дигидрокси,20-диоксо 116 с,-метил,4-прегнадиен-овой кислоты, т,пл. 184,2 оС.П р и м е р 22. Согласно примеру7 используя изопропиловый спирт вмес 20то этанола, получают изопропиловый эфир9 а-фтор), 17 о,-дигндрокси,20-дноксоС-метил,4-прегнадиен-овой кислоты, т.пл. 174,7 С.25П р и м е р 23, Аналогично примеру7, применяя амиловый спирт вместо этанола, получают амиловый эфир 90-фтор- -1 1 Ь, 17 а -дигид рокси,20-диоксою(, -метил,4-прегнадиен-овой кислоты, т.пл. 165,5 С.П р и м е р 24. Согласно примеру7 получают этиловый эфир 11,17 сС -дигндрокси,20-диоксо,4-прегнадиенЭ%-4-прегнен-аля растворяют в 5 млабсолютного метанола и 30 мл ацетонитрила в атмосфере азота. К раствору прибавляют 1,6 мл концвентрированной уксусной кислоты, 2 г марганца ( 9 и 4 350 мг цианистого калия и выдерживают реакционную смесь 8 мнн при комнатной температуре. Отфильтровываютдвуокись марганца, фнльтрат разбавляютхлороформом, промывают водой и высу шивают над сульфатом натрия, После отгонки растворителя получают 1,25 гмасла, которое хроматографируют на силикагеле. Вымывают 40-450 о-ным раствором уксусной кислоты и перекристаллизовывают из смеси эфир - петролейныйэфир. Получают 360 мг метнлового эфира 11 Р -гидроксисС-бутирилокси, 20-дноксо-прегнен1-свой, кислоты, т.пл. 197,7 С.646916 10 БИО6=0ОВ СООЯ1СфО выидраты общей оро (1 уксусН, равты 7,Составитель Н. АнисимовРедактор 3, Бородкина ТехредН. Бабурка Корректн Заказ 174/51 Тираж 512 Лодписное. -ОНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 415лиад ППП фПатент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 9Формула изобретенияСпособ получения производных прегнан-овой кислоты общей формулы де Я - атом водорода,3 - алкюц2Х - атом водорода, фтора или меильная группа;У - атом водорода, фтора или хлора2 - метиленовая, Ъ -гидроксимети 2 О леновая группа или в случае, когда У- том хлора, может быть также 3 -. фторметиленовой или хлорметипеиовой группойф:Ч -метиленовая, этиленовая илиинилнденовая группа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общейформулы где Р, Х, У, уЧ имею щеуказа нные значения, или г или гемиацетали соединения формулы, 11окисляют кис воздуха йли окисью марганца в присутствии цианида калия ной кислоты и спирта при ном 4-7.Источники информации, приня внимание при экспертизе1. Патент США М 354106 кл. 260-397.45, 17.11;70,