Способ получения 2-карбалкоксиамино-5(6) фенилсульфонилоксибензимидазолов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскиа Социалистических Республик(31) Р 2441201.9 осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретениин открытий 3) ФР 43) Опубликовано 05,10,77, Бюллетень М) Дата оп 72) Авторы изобрет ИностранцыХайнц Леве, Йозеф Урбанитц, Дитер Дювель и Райнхард КирЯ-зооД указанные значения,Я . метилтиомочевииалы где В и кондеисирую - карбоксила з имеют вь ибо с алкил ом общен форму 8 СН 1 п=С-К-СО 15 в которой В 1 - как указано выше, либо с цианами - карбоксилатом общей формулы 0 О С - МН-СОМт". - У-СОО1 В, - С, - , С, - С 4.л, С 1-С 4ми углеро ключается амина общ тор гидроксил фтормети1 - 4 атома е В 1 имеет указа е 30 - кил собой бутил,тые вы 00 Сзаме мпературлук та. Ал ставл 1 етил, этрет- фениленди 5 бертил, вторИзобретение относится к способу получения новьъх 2- карбалкоксиамино. 5(6) - фенилсульфонилоксибензимидазолов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.Известны производные 2 - карбалкоксиаминобензимидазолила, замещенные в положении 5 (6) на алкил, ацил, фенокси- и фенилтиогруппы, которые обладают аналогичными свойствамн. 11.Гредлагаемый способ получения 2 - карбал. коксиамино - 5(6) - фенилсульфонилоксибенз. имидазолов общей формулы с 4 - алкил; В и Вз - водород, алкоксигруппа, галоген, триалкил, карбалкоксигруппа с да в алкоксиостатке или циано.в том, что производное оей формулы пе значения, при рН 1 - 6с выделением целевогостителях В, В, и Взтил, пролил, изопропил,бутил, а алкоксигруппа"и 2 - карбо - трет - бутоксиамино . 5(6)10 -фенилсульфонилоксибензимидазолы.При использовании цианамида сначала добавляют сложный эфир хлормуравьиной кислоты к водной суспензии цианамида, взятого преимуществен.но в виде кальциевой соли, цри температурео40 - 60 С, затем отфильтровывают побочные продукты темного цвета, к полученному цианамид-карбоксилату, находящемуся в фильтрате, добав.ляют производное о-фецилендиамина, подкисляютсмесь минеральной кислотой, например концентрированной соляной кислотой, до рН 1 - 6, преиму.щественно 2 - 4, и выдерживают при 30 - 100 С втечение 0,5 - 10 час. После охлаждения реакционнойсмеси осадок целевого продукта отфильтровываюти промывают.Производное о-фецилецдиамица можно использовать в виде свооодцого основания либо в виде егокислой соли с неорганической или органическойкислотой, такой, как соляная, серная, уксусная,щавелевая.аП р и м е р 1. К хорошо переменанной смеси22,2 г 8 - метилтиомочевица - сульфата в 35 млводы и 10,2 мл сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре не вышео10 С (охлаждение льдом) добавляют по каплям47,7 г 25 о-ного едкого патра, перемешивают0,5 час, добавляют 17 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл волы, затем раствор 15,8 г сложногофецилового эфира бецзолсульфокислота . 3,4;-диамина в 100 мл иэопропанола и нагревают 2 час с40 обратным холодильником, наблюдая образованиеосадка.Осадок отсасывают, хороцо промывают мета.иолом и водой, и дважды перскристаллиэовываютиэ смеси ледяная уксусная кислота - метанол.Выход чистого 2 - карбометоксиамццо - 5(6)фецилсульфоццлоксцбензцмидазола 9,6 г, т. разл.242 С,Сложный фециловгяй эфир бензолсульфокислота . 3,4. диамица получают при гидрированин 17,5 гсложцого фецилового эфира бецзолсульфокислота .3 нитро - 4. амина в 200 мл днметилформамида вприсутствии никелевого катализатора (так на.зываемьгй Рур катализатор) при комнатной темпе.ратуре ц избыточном давлении водорода 50 атм,у После отфильтровывация катализатора и удалениярастворителя в вакууме получают сложный фенило.вый эфир бенэолсульфокислота - 3,4 - диамина,который используют без дальнейшей очистки.-метилфенил-, 2 - карбометоксиамицо - 5(6) - (3- -хлор - 4 - карбэтоксифенил-, 2 . карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор - 2 - метилфенил-, 2- карбометоксиамино - 5(б) - (4- хлор - 3 - метилфенил., 2 - карбометоксиамицо - 5(б) - (4 - хлор -3,5 - диметилфенил-, 2 . карбометоксиамино .5(б) - (3 - трифторметилфенил.,2- карбометоксис оамино - 5(6) - (4- метоксифецил, 2. карбометок. сиамино. 5(6) - (3 - метоксифенил, 2 - карбо 60 взаместителях К 2 и Вэ . метокси-, этокси-, про.покси-, изопропокси- или бутоксигруппу.Из галогенов в заместителях В, и Вэ могутбыть названы фтор, хлор, бром или йод.Карбалкоксигруппами в заместителях В, и Я,являются карбометокси-, карбэтокси, карбопро.покси- или карбобутоксигруппы.Обычно сначала смешивают сульфат Б. метил.тиомочевицы и сложный эфир хлормуравьиной кислоты в воде, затем добавляют по каплям сильноеоснование, например 25 о-ный едкий натр, поддерживая низкую температуру. Образующийся алкил.-8 - метилтиомочевица - карбоксилат не выделяют.В качестве сложного эфира хлормуравьинойкислоты можно использовать сложные метиловый,этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутило.вый, иэобутиловый и трет - бутиловый эфирыхлормура вьицой кислоты,Величину рН поддерживают преимущественноравной 2 - 5 добавлением органической кислоты,например уксусной или молочной кислоты. Затемдобавляют производное о - фецилендиамина в видесвободного основания.либо в виде кислой соли,например в виде хлоргидрата. В последнем случаевыгодно добавлять щелочную соль органическойкислоты в качестве буфера,Процесс проводят при 30 - 110 С в течение.0,5 - 10 час, В качестве побочного продукта выделяется метнлмеркаптац.Полученные 2 - карбалкоксиамино - 5(6)ф ен ил су льфоцилоксибензимидазолы выделяютобычным образом, например путем разбавленияводой и фильтрования,Таким образом получают 2- карбометоксиамино - 5(6) - фенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6)-(4 - хлорфенил-, 2 - карбометоксиамицо - 5(6) - 3 - хлорфецил-, 2 - карбометоксиамино . 5(6) - (2.хлорфецил-, 2 - карбометоксиамицо - 5(6) - (2,5 . .дихлорфенцл-, 2 - карбометоксиамицо - 5(6) . (3,5 Для синтеза сложного фенилового эфира бензолсульфокислота . 3 - нитро 4. амина 15,4 г 3 576044нитро 4 . аминофецола в 100 мл ацетона смешива.ю 1 с 14 мл триэтиламина, цри перемешивании итемцературе не выше О Г (охлаждение льдом)добавляют по каплям 17,6 г хнорацгидрила бецэолсульфокислоты, растворенного в 30 мл ацетона,перемешивают 3 час цри комнатной температуре,отсасывакл хлоргидрат триэтиламина и вьшариваютфильтрат досуха. Остаток смешивают с 50 мл мета.иола, отсасывают, промывают метацолом, сушат иполучают 18,2 г сложного феницового эфира бенэолсульфокиспота . 3 нитро 4 . амина, т.пл.140 С,Аналогичным образом получают:из сложного фенилового эфира 4 . хлорбензолосульфокислота - 3 - цитро . 4- амица (т.пл. 137 С)и сложного фецилового эфира 4 . хлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина . - 2-карбометокси.амипо - 5(6) . (4 - хлорфенилсульфонилокси)бенэимидазол, т.пл. 230 С (разл) .из сложного фенвювого эфира 3 - хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4. амина (т.пл. 154 С)и сложного фенилового эфира 3 - июрбензол.сульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино . 5(6) - (3 - хлорфецилсульфонилокси)бензимидазол, т.пл. 250 С (разл.)иэ сложного фенилового эфира 2 . хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро . 4 - амина и сложногофенилового эфира 2 - хлорбензолсульфокислота 3,4 - диамина . 2 - карбометоксиамицо - 5 (6) - (2 хлорфенилсульфонилокси) - бецэимидаэолиз сложного фецилового эфира 2,5 - дихлорбен.золсульфокислота - 3- нитро - 4- амина и сложногофенипового эфира 2,5 - дихлорбензолсупьфокислота 3,4 - диамина - 2 . карбометоксцамицо 5(6) - (2,5 . дихлорфенилсульфонилокси) - бензимидаэоциэ сложного фецилового эфира 3,5 . дихлорбензолсульфокиспота . 3 . нитро - 4. амина (т.пл.170 С) и йюжцого фецилового эфира 3,5 - дихлорбензопсульфокислота . 3,4 диамина 2 - карбомегоксиамгцю - 5(6) - (35- дцхлорфенилсульфо.нилоксц) . бензимилаэол, тцш, 280 С (разл.)иэ сложного фецилового эфира 4- бромбецэолсульфокцслота - 3 - цитро - 4 . амина и сложногофеццлового эфира 4 - бромбецэолсульфокислота 3,4 диамица - 2. карбомегоксцамицо - 5(6) . (4 бромфец 1 исульфоцилоксц) бенэимилазолиэ сложного феццлово о эфира 3 - бромбензол.сульфокиаюта 3 ццтро - 4- амина (т. пл. 158 С)и а 1 ожцого фсцилового эфира 3 - бромбецзолсульфокиаюта - 3,4 . диамина - 2- карбометоксиамицо - 5(6) - (3 - бромфецилсульфоцилокси) .бенэимилаэол, т.пл. 241 С (раэл.)иэ сложного фенилового эфира 2- бромбензол.сульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и аюжногофецилового эфира 2 - бромбецэолсульфокислота 3,4 - диамица - 2 - карбометоксиамино - 5 (6) . (2 бромфецилсульфоцилокси 41 - оецзимидаэолиэ сложного фецилового эфира 4 . метилбен.золсульфокислота 3 - нитро . 4 . амина (т.пл.40 45 50 55 60 149 С) и сложного фенилового эфира 4 - метил. бенэолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбо. метоксиамино . 5(6) - (4. метилфенилсульфонилокси) . бензимидазол, .пл. 237 С (разл.)иэ сложного фенипового эфира 3 . метил. бецэолсульфокислота . 3 . циэро 4- амина (т.пл.142 С) и сложного феншювого эфира 3 метилбензолсульфокислота . 3,4 . лцамица. карбо. метоксиамицо . 516) . (3 - метилфецичсульфоцилокси) - бензимидаэол, т.цл. 50 С (рази.)из сложного фешшового эфира 2 - метиленбенэолсульфокислота - 3 - цигро 4 . амина и сложного фенилового эфираметилбензолсульфокиаюта - 3,4 . тшамицакарбометокси. амино - 5(6) (2 . метилфенилсульфоцилокси)- бецзимидазол иэ сложного фецюювого эфира 4 - трет -бупшбецзолсульфокцаюта . 3 - ццтро . 4 амина и сложного фенилового эфира 4- трет - бутилбензолсульфокислота - 3,4 - лиамцца - 2 - карбометокси. амино - 5(6) - (4 - трет - бутнлфенилсульфонилокси) - бензимидаэолиз сложного фецилового эфира 2,4 . диметилбенэолсульфокиаюта - 3 - нцтро - 4 - амина и сложного фецилового эфира 2,4 - диметилбензолсульфокислота . 3,4 - диамцна - 2 - карбометоксиамицо . 5 (б) - (2,4 - диметилфецилсульфонилокси)- бензимидаэол иэ сложного фенилового эфира 2 . хлор - 4 сложного фецилового эфира 2 - хлор - 4 - метилбензолсульфокислоэа - 3,4 - диамица - 2 - карбометоксиамцно - 5(6) - (2 - хлор. 4. метилфенилсульфоцилокси) . бецзимцдазол из сложного феццлового эфира 2 . хлор 6 .-метилбенэолсульфокцснота - 3 - цитро - 4- амина и сложного фенилового эфира 2 - хлор - 6 . метилбецзолсульфокислота - 3,4 . диамица - 2 - карбометоксиэмшю - 5(6) - (2 - хлор - 6 - метцлфецилсульфоццлокси) . бсцэцлщдаэолиз сложного фецнлового эфира 3 - хлор . 4- -метилбепэолсупьфокислота 3 - ццтро. 4. амина и сложного фецшювого эфира 3 . хлор - 4 - метилбецзолсупьфокиаюга - 3,4 - лцамица - 2. карбо. метоксиамицо - 5 (6) - (3 - хлор . 4 . метнлфенилсульфоцшюкси) - бенэцмцлаэолиз сложного фецилоцгцо эфира 3 хлор . 6- -метилбецэ эпсушфокислота - 3 . нигро. 4 амина и сложного фсцшювого эфира 3 . хлор - 6 . метил. бенэолсульфокиспота - 3,4 лиамица - 2 - карбометоксиамццо - 5 (6) (3 . хлор 6- метцлсульфонилокси) . бсцэимилаэолиз сложного фецилового эфира 4 . хлор 2- метилбепзолсульфокиспота - 3 . цитро - 4. амина и сложного фецилового эфира 4. хлор - 2- метилбензолсульфокислота - 3,4 - лиамцпа - 2 . карбометоксиамино - 5(6) - (4. хлор 2 . метилфенилсульфоцилокси) бецэимидаэолиз аюжэюго фецилового эфира 4. хлор - 3- метилбецзолсульфокислота - 3 - питро - 4. амина цсложного феципового эфира 4 . хлор . 3 метил бензолсульфокислота - 3,4 диамина - 2 - карбометоксиамицо. 5(6) . (4- хлор - 3. метилфенил сульфонилокси) - бенэимидаэолиз сложного фенилового эфира 4 хлор - 3,5- диметилбецзолсульфокислота - 3 - нитро - 4 . амина и сложного фецилового эфира 4 . хлор - 3,5 -диметилбецзолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 -карбометоксиамино . 5(6) - (4 - хлор - 3,5 -диметилфенилсульфонилокси) . бецзимидазолиз сложного фенилового эфира 3 - трифтор метилбецзолсульфокислота - 3 . нитро . 4- амина (т. пл. 131 С) и сложного фецилового эфира 3 .трифторметилбензолсульфокислота - 3,4. диамина 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - трифтор 15 метилфенилсульфонилокси) - бецзимидазол, т.пл.215 С (разл.)из сложного фенилового эфира 4 - метоксибенэолсульфокислота - 3 - цитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - метоксибензол сульфокислота - 3,4 - диамица2- карбометоксиамицо - 5(6) - (4- метоксифецилсульфоцилокси)- "бецзимидазол из сложного фенилового эфира 3 - метокси 25 бецэолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фецилового эфира 3 - метоксибецзолсульфокислота - 3,4. диамица - 2- карбометокси.амино - 5(6) - (3- метоксифецилсульфоцилокси) .бецзцмидазол30из сложного фенилового эфира 2 - метоксибецэолсульфокислота- 3 - цитро- 4 - амина и сложного феиилового эфира 2 - метоксибензол сульфокцслога 3,4 . 1 шамица - 2- карбометокси.амицо - 5(6) - (2- метоксифешшсульфоцилокси) - 35 -бецзимидазолиз сложного фецилового эфира 4 - пропоксибецзолсульфокислота . 3 - цитро - 4 - амина и сложного фецилового эфира 4 - пропоксибецзол.сульфокислота - 3,4 диамица 2- карбометокси. 4 О амицо - 5(6) - (4- процоксифецплсульфоцилокси)- - бецзимидазолиэ сложного феццлового эфира 4 - изопроцоксибецзолсульфокцслита - 3 . цитро - 4. амина и сложного фецилового эфира 4 . изопроцоксибец , золсульфокислота . 3,4 - дцамица - 2 . карбометоксиамицо - 5(6) - (4 - изопропоксифенилсульфонилокси) - бецзимидазолиэ сложного фенилового эфира 4 - бутоксибецзолсульфокислота - 3 - шпро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - бутоксибецзол.сульфокислота . 3,4. диамица . 2- карбометокси.амицо . 5 (6)(4- бутоксифецилсульфсцилокси) .бензимидаэолиз сложного фецилового эфира 4. изобутокси.бензолсульфокислота - 3 цитро - 4 . амина и сложного фенилового эфира 4 . иэобутоксибецзолсульфокислота . 3,4 . диамина - 2 - карбометоксиоамино 5 (6) - (4 .изобутоксифенилсульфонилокси) - бензимидазол60 из сложного фенилового эфира 3 - цианобензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 . амина и сложного фенилового эфира 3 - цианобензолсульфокислота,4 - диамина - 2 . карбометоксиамино - 5 (6) - (3- - циацофецилсульфоцилок си) - бензимидазолиз сложного фенилового эфира беньолсульфокислота . 3 - цитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира бензолсульфокислота - 3,4-диамина - 2 - карбзтокси-, 2 - карбопропокси-, 2-карбоизопропокси-, 2 - карбобутокси-, 2 - карбоизобутокси- и 2 . карбо - трет . бутоксиамино-5(6) - фецилсульфоцилоксибензимидазолиз сложного фенилового эфира 3,4 - дихлорбензолсульфокислота . 3 - нитро - 4 - амина (т.пл.149 С) и сложного фенилового эфира 3,4- дихлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина . 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3,4. дихлорфенилсульфо. нилокси) - бензимидазол, т.пл. 255 С (разл.)из сложного фецилового эфира 3 - трифтор. метилбензолсульфокислота - 3 . нитро - 4- амина (т.пл. 131 С) и сложного фенилового эфира 3.трифторметилбензолсульфокислота - 3,4- диамина - 2 - карбэтокси-, т.пл. 227 С (разл.), 2 - карбо. изопропокси-, т.пл. 205 С (разл,), и 2. карбоиэобутоксиамино - 5(6) - (3 - трифторметилфенилсульфонилокси) - бецзимидазол, т.пл. 243 С (разл.)П р и м е р 2. К раствору 42 г цианамида в 210 мл воды добавляют 90 г сложного метилового эфира хлормуравьицои кислоты и 218 г 33%ного едкого патра, перемешивают 1,5 час при 30 - 35 С, добавляют раствор 213 г сложного фениловога эфира бецзолсульфокислота - 3,4 . диамина в 1 л изопропацола и повышают температуру до 80 С, После добавления 200 мл ледяной уксусной кислоты выдерживают 3 - 4 час при 90 С, охлаждают и оставляют ца ночь в холодильнике, Осадок 2 .карбометоксиамццо - 5(6) - фециысульфоцилоксибецзимидазона отсасываю г, промывают изопропацолом и водой и церекристаллизовывают из смеси ледяная уксусная кислота - метанол. Выход 80 г,т.разя, 242 С.Сложцгяй феццлювый эфир бецзолсульфокисло та . 3,4 - диамица получают, как в примере 1, иэ фен илопого эфира оецзолсульфокислота - 3 . нитро- - 4- амина.Лцало ичцым образом из сложного фециловогоэфира 3 . трифтормстилбецзолсульфокислота - 3- цигро - 4 - амина (т.цл. 131 С) и сложного фецилового эфира 3 - трифторметилбецзолсульфокислота - 3,4 - диамица получают 2. карбометокоси., т.цл. 215 С (разл,), 2 - карбоизопропок:и.,от,пл. 205 С (разл.), и 2 - карбоизобутоксиамицо(6) . (3 - трифторметилфенилсульфоцилокси) бензимидазол, т.пл, 243 С (разл.). Формула изобретения1. Способ получения 2 - карбалкоксцамино .5 (6) - фенилсульфоцилоксибензимидазолов общей формулы