Способ получения 2-аминоимидолов

Союз Советских Социалистических Республик(32) 30,04.7 (33) Франци Госудерстоеиеый комет Совета Мкнкетрое ССС оо делам изобретеее и открытий(45) Дата опубликования описания 8.10.77 3) У 7.781.785.07 (088.8 72) Автор . изобрете мселем) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОИМИИАЗОЛ особу получения иоонкретно к 2.аминоВ;Ю Ф щии второ гете роцикл Изобретение относится кых производнЫх имидазола,мидазолам формулыв которои В, является алкнлом, алкенилом, алкинилом, циклоалк илом феннлалкилом или фенилом, в некоторых случаях моно или полиза-, мещениым таким заместителем, как галоид, алкил, алкоксигруппой, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, алкилтиогруппой, трифторметилом, нитро-, циано-, или оксогруппой;Н 4 является водородом, галоидом или алкином; Ве - водородом или метилом;Ве и Вз образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенньй гетеро- цикл с 4-8 членами, в некоторых случаях включаюй гетероатом кислорода или азота, зтотможет содержать алкокси, алкия, алкилфенил нли галоид, или Н и Вз каждьй, независимо друг от друга являются водородом или ал килом, алкенилом, алкинилом, ацилом, циклоалкилом фенилом, бензилом, в некоторых случаях моноили полизамещенным галоидом, алкиломалкоксигруппой, диалкиламнно,: алкоксикарбонилом, алкилтио, трифторметилом, нитро-, циано-, или оксогруппами, Вз не может быть водородом, мети. лом или зтилом, когда одновременно выполняются два следующих условиях: Ве является водородом, В, - водородом или фенилом, в некоторых случаях моно- или дизамещенным галоидом, низшим алиилом, низшим алкокснлом или трифторметилом,Предлагаемый способ основан на известном ;методе синтеза имидазольного кольца, например иа реакции метилнзотиоцианата с аМиноацеталем 11)Описываемьп способ получения 2 . аминоими. дазолов состоит во взаимодействии соединения общей формулы"В 1-Ж .Х.Ъ которой Н, и Нз имеют указанные значения; является галоидом, меркапто, алхилтио-,П р и м е р 6, 5 . Метил - 1 - фенил . 2- пирролидиноимидазол (производное 6; В, . фенин, йВг Вз . пирролидино, В 4Н, В, . метил).Нагревают в течение 2 час при кипячении с обратным холодильником смесь из 10 г (0,046 моля) й - фенил й . тетраметилен. Я - метилиэотио. мочевины, 7,6 г (0,140 моля) пропаргиламина, 0,3 г пара-толуолсульфокислоты и 75 мл бутанола. По,сле упаривания растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом и фильтруют. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Оста. ток после выпаривания растворителя перекристал. лизовывают из иэопропилового эфира. Получают 5,65 г (выход 54 ч. на 100) белых кристаллов с температурой плавления 110 С, определенной на проборе Кофлера,Этот продукт получен по следующей методике. Смесь из 205 г иодгидрата йфенил - йтетраметилен . 8 - метилизотиомочевины (0,59 моля) и 119 г пропаргиламина (1,17 моля) в виде раствора в 1500 мл пиридина нагревают в течение часа при 105 С.После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывают нз метиленхлорида и обрабатывают по примеру 5 (выход 87 ч. на 100).П р и м е р 7. 1 - Фенил 2 - пирролидиноимидазол (производное 7; В, . фенил, йВг В, . пирролидино) В 4Вз Н)Нагревают 7 час при 100 С смесь из 20 г (0,058 моля) й . фенил . й тетраметилен . 8 -метилизотиомочевины, 12,2 г (0,116 моля) диме. тилацеталя диаминоацетальдегида и 75 мл нириди.на.После выпаривания растворителя остаток обра. батывают хлористым метиленом и фильтруют. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся масло представляет собой промежуточный гуанидин, его растворяют в 75 мл 2 н. соляной кислоты и полученный раствор кипятят 1 час.После охлаждения среду подщелачивают добавлением разбавленного раствора гидроокиси натрия, потом экстрагируют хлористым метилеиом,Объединяют органические фазы, промывают во. дой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпари. вают. Полученное масло, представляющее собой целевой продукт, выделяют в виде фумарата при добавлении раствора фумаровой кислоты. Соль затем перекристаллизовывают иэ изопропанола.Получают белые кристаллы (выход 55 ч. на100), температура плавления которых, определен.ная на приборе Кофлера, 169 С,Пример 8, 2- (й- ацетанилино) - 1-фенилимидаэол (производное 8; Й 1 - Йг - фенил,В 4 - Яз ацетил),В раствор 7,7 г (0,33 моли)- фенил . 1-фениламиноимидаэола (производное 2) в 40 млпиридина вводят5 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревают в течение 16 час при 80 С,потом охлаждают и выливают на лед. После экстракции хлористым метиленом органический раст.вор промывают водой, сушат сульфатом натрия и5выпаривают. После перекристаллизации иэ иэопропанола получают бежевые кристаллы (выход 57 ч,на 100), температура плавления которых, опреде.ленная на приборе Кофлера, 122 С,П р и м е р 9. 2. (й . ацетиланилино)1 Офенил - 5 . метилимидазол (производное 9; В, Вг - фенил, Йз - ацеил, В 4 . Нг Вз метил)Этот продукт получают так же, как и предыду.щий, по той же методике, ацетилированием 5 .(производное 1), он представляет собойбежевыекристаллы (выход 69 ч, на 100) с температуройплавления, определенной на приборе Кофлера,109 СП р и м е р 10. 2- Анилино. 4 бром 5 метил 1 . фенилимидазол (производное 10; В, - В, -фенил Йз - Н, Я 4 - бром, В, . метил).,В раствор 10 г (0,344 моля) ацетилированногопроиэводного 9,2 - (й ацетиланилино)- фенил 5 .метилимидазола в 100 мл хлороформа вводят прикомнатной температуре 5,5 г (0,344 моля) брома,растворенного в 30 мл хлороформа. Смесь оставла.ют на 12 час, промывают разбавленным растворомкарбоната натрия. Органический раствор эатем промывают водой, сушат сульфатом натрия и упари.вают.Остаток обрабатывают 100 мл этанола в 15 млраствора гидроокиси натрия, содержащего 5 ч. на100, Смесь кипятят 15 мин, с обратным холодиль.ником. Этанол затем отгоняют, а водный растворэкстрагируют хлористым метиленом. Объединен.ные экстракты промывают водой, Органическийраствор сушат сульфатом натрия и выпаривают,твердый остаток перекристаллиэовывают из изо.пропилового эфира. Получают желтоватые кристал.лы (выход 46 ч. на 100), температура плавления40окоторых, определенная на приборе Кофлера, 150 С,По аналогичным методикам получают следую.щие соединения: производное 11 - 2- морфолино45 1. фенилимидаэол (т,пл. 91 С; В - фенил, йВ, Я, -морфолино, В, Й, Н),производное 12 - 1. бенэил. 5 - метил. 2 пир.ролидиноимидазол, фумарат (т,пл. 147 С; В, - бен.зил, ййг Вз - пирролидино, В 4 - Н, В, - метил);5 О производное 13 - 1 - фенил .2- пиперидиноимида.зол (т.пл, 79 С; В - фенил, йЙ, В, - пиперидино,В, - В, - Н);производное 14- 5 - метил - 2. морфолино - 1.й- й, - киклогексил, Й, - В,Я, - Н);производное 17 2. параметоксианилино 1 .метоксифенилимидазол (т,пл. 102 С; В, - й, и-ме 1 окГифенил йз В 4 Я )производное 18. 2 параметоксианилино. 1-параметоксифенил 5 метилимидазол (т,пл, 123 С;В, - Й, - и - метоксифенил, й, - Я 4 - Н, В, - метил);производное 19 - 2 .(4 . хлоранилино) - 1 - (4 .хлорфенил) - 5 метилимидазол (т,пл, 163 С;В, - Яо - 1 - хлорфеннл, й, - Я - Н, В, - метил)производное 20- 2. (4. хлоранилино) 1. (4- - хлорфенил) - имидазол (т,пл. 161 С; В, - В, -- п - хлорфенил, й, - В, - В, - Н);производное 21 - 5 . метил2 пиперидино. 1- -фенилмидазол . (т.пл. 154 оС; Я, - фенил, Мйз йз . пиперидино, В 4 - Н, Яз метил);производное 22 - 1 - парахлорфенил - 5 - метил2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 158 С,й,-л. хлорфенил Мйзйз - пирролидино, Ва Н, Я 5метил);производное 23 . 2. дизтиламино - 5 - метил1фенилимидазол (т. пл, 112 С; фенил йг . Вз . этил, йа - Н, В, - метил);производное 24 . 1 - бутил - 2 - (Ио -метиланилино) - имидазол (т, пл. 129-130 С; В,- бутил, й, - фенил, Вз - метил, В 4 - Я 5 - Н);производное 25 - 5 - метил - 2 (М - метиланианилино) . 1 - фенилимидазол (т. пл. 100 С; В, - Вз . фенил, йз . Я, . метил, Ва . Н);производное 26 - 1 . фенил - 2. (И. метилани лино) имидазол (т. пл. 135 С; В, . В,фенил, Вз. метил Яа . В 5 - Н);производное 27 - 1 . метил . 2 - (М - метилани. лино) . Иьщдазол (т;пл, ) 260 С 1 Я, й - метил,йз фенил, Ва Я 5 Н)производное 28 - 1,5 - диметил . 2 . (И .о -метиланилино) - имидазол (т.пл.133 С; В, -Я, - В, - метил, й, - фенил, Я 4 . Н ) производное 29- 1- (2- хлорфенил) . 5- метил . пирролидиноимидазол (т, пл, 160 С; В, 2.хлорфенил Мйз йз пирролидино Й 4 Н Йзметил);производное 30 . 2 . (М - ацетил - пара .хлоранилино) . 1 - хлорфенил - 5 метилимидазол-бензил, Вз. ме 1 ил В 4. Я 5. Н);производное 35 - 1 - пара . хлорфенил . 2 пирролидиноимидазол (т, пл. 191 С; В, лхлорфенил Ийз Вз пирролидино Я 4 й Н)производное 36 . 1 . орто - хлорфенил 2 пирролидиноимидазол (т. пл. 165 С; В, - о- и . метоксифенил Ийг йз . пирролидино, В 4 . НВ, - метил);производное,39 - 5метил1 - фенил - 2 (4лара - толил . пиперазино) - имидазол (т, пл.183 С; Я, фенил МВ 5 Яз - 4. л - толил. пиперазин,В 4. Н Й 5метил);производное 40 - 2 - (М . дихлорацетил . пара.-хлоранилино) - 1 . пара-хлорфенилимидазол (т.пл.137 С; Я 4 - В, - Н, Я, =,хлорфенил, Й, - . хлорфенилВ, - дихлорацетил);производное 41 . 1 . (р- фенетил) - 5- метил . 2.2 - пирролидиноимидазол (т. пл, 159.160 С; Я 1фе.нетил, Мй, В, - пирролидино, В, - Н, В, - метил);производное 42 - 1 . (Р- фенетил) - 2-пирролидиноимидазол (т. пл. 260"С; й, - фенетил,Мйо ВЗ - ПнррОЛИдИНО, йа . В, Н);30производное 43 - 1 - аллил2. пирролиднно- имидазол (тю пл, 139 С; Я - аллил Ийз ЙзСоставитель Г. ЖуковаТехред О. / Уговал Корректор Р Скучка Редактор П. Джарагетти Тираж 553 Подписное ПНИИПИ Государственного комизста Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб и. 45Заказ 145/33 Филиал ППП "Патенз", . Ужгород, ул. 11 рсектнаа, 4 производное 51. 2. 4- (пара. хлорфенил) - 4 пиперазино 1 . 1 фенилмидаэол (т, пл183.184 С; Я, . фенил, МВ, В, 4 (пара хлорфеннл)пиперазино, В 4 . Н, В, - Н);производное 52 2 - (4 пара - хлорфенил.пипераэино) . 5. метил. 1. фенилнмидазол (т. пл,212 С; В, . фенил, ЙВаВэ . 4 . парахлорфенил.пиперазино, В 4Н, Ва . СНз)производное 532 - (4 - орто - хлорфенил.пипераэино) 5 - метил - 1. фвнилимидазол (т. пл.120 С; В, фенил, МВ, Я, - 2 . о - хлорфенилпипера.зино В 4 Н Ва ЖЗ). Формула изобретения 1. Способ получения 2- аминоимидазолов общей5- , ффйв которой В, является алкилом, алкенилом,алкинилом, циклоалкилом, фенилалк илом илифенилом, в некоторых случаях моно- или полиэаме 25щенным галоидным заместителем; алкилом, алкоксилом, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, алкилтиогруппой, трифторметилом, нитро-, пиано илиоксогруппой;В 4 является водородом, галоидом или алкилом,В, является водородом или метилом;В и Вэ образуют вместе с атомом азота, ккоторому они присоединены, насыщенный гетеро.цикл с 4-8 членами, в некоторых случаях содержащий 35второй гетероатом- азот или кислород, этот гетероциклможет содержать алкоксил, анкил, алкилфенил илигалоид, или Яа и Вэ независимо друг от другакаждый является водородом или алкильным радикалом, алкенильным, алкинильным, ацильным,циклоалкильным, фенильным, бензильным радикалом или бензильным радикалом, в некоторыхслучаях моно- или дизамещенным галоидом, алкилом, алкоксилом, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонилом, алкилтиогруппой, трифторметилом,нитро., циано, или оксогруппой, Вэ не являетсяводородом, метилом, или этилом, когда одновре.менно выполняются два следующих условия: Я,является водородом, В, является водородом илифенилом, в некоторых случаях моно или диэамещенным галоидом, низшим алкилом, ниэнэм алкок.силом или трифторметилом, отл и чающий с я тем.нто соединение общей формулы 11 в которой В, В 1 имеют укаэанные значению; Х является галоидом меркапто-, алкилтио-, арилтио, алкокси. или арилоксигруппой,вводят во взаимодействие 1 самином формулы 111 в которой В 4 имеет указанные значенияВ является этинилом- .( - С= СН) или диалкок симе тилом,в среде инертного, в условиях реакции органи. ческого растворителя, при температуре кипения используемого растворителяс выделением целево. го продукта, когда В является этинилом или с образованием соединения формулы в случае, когда В является диалкоксиметилом, яполученное соединение в присутствии кислотыЛьюиса подвергают циклизации с выделением целе.вого продукта.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, в качестве растворителя используют ароматяческий углеводород, спирт, диоксан или пиридин.3. Способ по пп.1 и 2, ютличающийсяьтем, что процесс проводят в присутствии кислогокатализатора такого, как пара-толуолсульфокислота,1Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе:1. Эльдерфилд Р. Тетероциклмческие соедине.ния", т. 5, Изд. ИЛ., М. 1961,стр, 174