Способ получения гидрохлорида 1-фенокси-3-n-(1-метил-3 фенил)пропиламино-2-пропанола

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-ФЕНОКСИ-3-[N-(1-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ)ПРОПИЛ]АМИНО-2-ПРОПАНОЛА формулы

конденсацией 3-фенокси-1,2-эпоксипропана с 1-метил-3-фенилпропиламином в изопропиловом спирте с последующим переводом полученного продукта в гидрохлорид, отличающийся тем, что, с целью улучшения качества и повышения выхода целевого продукта, конденсацию проводят под действием ультразвука частотой 0,88 мГц и интенсивностью 1,0 Вт/см² при 30-35 ^oС.

Предлагается усовершенствованный способ получения гидрохлорида 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-пропа-нола [1] формулы
OCH CH H₂CH₂C₆H₅ обладающего -адреноблокирующей активностью.
В известном способе гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил] амино-2-пропанола получают конденсацией 1-фенокси-2,3-эпоксипропана с 1-метил-3-фенилпропиламином в растворе изопропилового спирта в присутствии каталитического количества воды с последующим переводом полученного продукта в гихрохлорид с выходом 60,4%
Однако длительная работа с этим методом показала, что при этом получается изомерная смесь с т.пл. 121-122^оС, которая при очистке (с целью выхода на препарат) дает разные показатели по температуре плавления, что согласуется с известными в литературе данными.
Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и улучшение качества целевого продукта.
Цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил] амино-2-пропано-ла, который заключается во взаимодействии 1-фенокси-2,3-эпоксипропана с 1-метил-3-фенилпропиламином в изопропиловом спирте под действием ультразвука (УЗ) частотой 0,88 мГц и интенсивностью 1,0 Вт/см² при 30-35^оС по схеме
O H +NH H H₅__ OCH C H H₂CH₂C₆H₅
Отличительной особенностью предлагаемого способа является проведение процесса под действием УЗ при 30-35^оС, что позволяет повысить выход целевого продукта до 75% и получить продукт со стабильной температурой плавления 141-143^оС.
П р и м е р 1. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола.
Смесь 15,0 г (0,1 моль) 1-фенокси-2,3-эпоксипропана (II) и 29,8 г (0,2 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина (III) в 170 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 1,0 Вт/см² при 30-35^оС в течение 3 ч.
Отгоняют изопропиловый спирт, а затем из остатка не вошедший в реакцию 1-метил-3-фенилпропиламин, остаток растворяют в 300 мл абсолютного эфира и действием эфирного раствора хлористого водорода (pH 2-3) получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из 100 мл смеси метанол-эфир (1:3), выход 25,3 г (75,4%), т.пл. 141-143^оС, ТСХ на силуфоле UV-254, элюент бензол-метанол, 9:3, R_f 0,5 (в присутствии паров аммиака).
Масс-спектр: М⁺= 299. Спектр ПМР снят на спектрометре ЯМР XL-200 фирмы "Вариан" (США).
В качестве растворителя используют смесь CDCl₃-CD₃OD (2:1).
Ph-O- - - -N⁴H- - -Ph
Спектр ПМР, , м.д. 1,1 (3Н, д, l=6,4 Гц, 5СН₃); 1,50-1,92 (2H, м, 6-СН₂); 2,50-2,70 (3Н, м, 5-СН и 7-СН₂); 2,64-2,91 (2Н, м, 3-СН₂); J_3,3=12,0 Гц; J_3,2= 7,6 Гц; J_3,2=3,6 Гц; J^I_3,3=12,0 Гц; J^I_3,2=7,8 Гц; J_3,2=4,0 Гц); 3,84-4,00 (2Н, м, 1-CH₂); 4,04 (1H, м, 2-СН); 6,8-7,4 (10Н, м, 2С₆Н₅).
П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола.
Смесь 7,5 г (0,05 моль) 1-фенокси-3,2-эпоксипропана и 14,9 г (0,1 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина в 85 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 0,7 Вт/см² при 30-35^оС в течение 3 ч. Обработка и выделение продукта аналогичны примеру 1, выход 9,5 г (56,4%), т. пл. 141-143^оС.
П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола.
Смесь 7,5 г (0,05 моль) 1-фенокси-2,3-эпоксипропана и 14,9 г (0,1 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина в 85 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 1,0 Вт/см² при 20-25^оС в течение 3 ч. Обработка и выделение продукта аналогичны примеру 1, выход 10,2 г (60,5%), т.пл. 141-143^оС.
П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-фенокси-3-[N-(1-метил-3-фенил)пропил]амино-2-про-панола.
Смесь 7,5 г (0,05 моль) 1-фенокси-2,3-эпоксипропана и 14,9 г (0,1 моль) 1-метил-3-фенилпропиламина в 85 мл изопропилового спирта подвергают действию УЗ частотой 0,88 МГц и интенсивностью 1,0 Вт/см² при 45-50^оС в течение 3 ч. Обработка и выделение продукта аналогичны примеру 1, выход 7,6 г (45,1%) т. пл. 141-143^оС.
Выделенный в стабильной форме гидрохлорид I с т.пл. 141-143^оС имеет сравнительно с продуктом, получаемым по известному способу с т.пл. 121-122^оС, одинаковую (по силе, селективности и длительности действия) -адреноблокирующую активность.
Таким образом, описываемый способ позволяет повысить выход целевого продукта с 60,4 до 75,4% при этом получается продукт со стабильной т.пл. 141-143^оС.
Изобретение относится к аминам, в частности к способам получения гидрохлорида 1-фенокси 3 [N (1 метил 3 фенил) пропил] амино 2 - пропанола, обладающего -адреноблокирующей активностью, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности. Цель - улучшение качества и повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут конденсацией 3 фенокси 1, 2 эпоскипропана с 1 метил 3 фенилпропиламином в изопропиловом спирте под действием ультразвука частотой 0,88 Мгц и интенсивностью 1,0Вт/см² при 30 35°С с последующим переводом полученного продукта в гидрохлорид. Эти условия позволяют повысить выход с 60,4 до 75,4% улучшение качества достигается получением продукта со стабильной т. пл. 141 143°С.