Способ получения диаминобензофенонов

%аГ" Онс 1 п 11 отрк1;,"1."о ОП ИСА НИ Е И ЗОБРЕТЕ Н Ия Сана Советских Социалистических Республик(32) 26.07,7 осударственный комитет авета Министров СССР(ЗЗ) В 05,03.76. Бюллетень 3) 53) УД 7,233.088.8) ликова по делам изобретен и открытий 45) Д(72) Авторыизобрете Иностранцы Эдит Тот, Йожеф Терлей, Ева Палоши, Саболч Себереньи,Ласло Спорни, Шандор Герег и Чилла МесарошЗаявитель Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р. Т.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАМИНОБЕНЗОФЕНОНОВ осится к спосооу получеанных в литературе, дикоторые обладают биоостью, характерной для пропил) - 10,1,1- дигидропина, фенацетина и фсут найти применение в де Рз, Р 4 и К; - ка Х - галоид, ко ческой акт Предлагаемый сп ензофенонов общей,к указано выше; торые обладают биологи 1 вностью. особ получения днамипо формулы: оизводных получени ор мулы: В 4( -О-К-ЗЗ О- -Сбром, йод ил трогруппа; водород или галоид; низший алкилен;низший алкил или низший алкилен, при взаимодействии соедине ния общей формулы: 2 соде К, и К, имеют вышеуказанные значени амином общей формулы: Изобретение отн ния новых, не опис аминобензофепонов, логической активн 5- (3 - диметиламино 5 Н-дибензо б, Я -азе нобарбитала, и мог медицине.Известен способ бензофенона общей 20 где Е, и Ке - насыщенный или ненасыщенный, разветвлечный или всразвствленпый алкил или аралкил, пасы це 11 пый пли нспдсыщенный циклоалкил или арнл, пли Р 1 и Й 2 вместе с атомом азота образуют замсщеппое 25 или незамещенное гетероциклич еское кольцо,которое может также содержать атом азота или кислорода; В, - водород пли ацпльпый остаток С, - С 18-кар боновой, кислоты, заключается в том, что соедпненпе общей форгде Й и К, имеют вышеуказанные значения, 10восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ацияируютС, - С-карбоновой кислотой или ее реакционноспособпым производным с последующимвыделением целевого продукта известным 15способом в свободном виде, в виде соли илив виде четвертичной аммониевой соли.Восстановление обычно ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея,платины или палладия, в,среде растворителя, 20такого, как бензол, этанол, тетрагидрофуранили этилацетат. Платину и палладий применяют на подложке, которой служит активированный уголь или углекислый кальций.Температура реакции 20 - 50 С, давление 25в интервале от атмосферного до 5 ат.Для восстановления можно использоватьнепосредственно водород или водород в момент выделения, а также соединения, являющиеся донором водорода, например циклогексен.Чаще всего для ацилирования используютгалоидангидрид С, С,-карбоновой кислотыи осуществляют его в среде инертного растворителя, такого, как ацетон или диоксан. 35Ацилирование проводят предпочтительнопри 20 - 50 С в присутствии акцептора ,кислоты, такого, как неорганические или третичные органические основания, исходный бензофенон, содержащий первичную и третичную 40аминогруппы,Исходные соединения можно получить из3-нитро-галоидбензофенона и вторичногоамина общей формулы К - КН - К, где Ки К, - как указано выше.45Для синтеза солей целевых продуктов используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую, фумаровую кислоты, насыщенные или ненасыщенные,короткоцепныеалкилгалогениды, алкилсульфаты или бензилгалогениды.Из солей и четвертичных солей известными способами выделяют свободные основания, которые можно перевести в другие соли 55или четвертичные соли.Во всех примерах УФ-спектр снимают вэтаноле,П р и м е р 1. З-Амино-(1 ч,1 ч-диизобутиламино) -бензофенон.60В аппарате для гидрирования приготовляют раствор 10,63 г 3-нитро- (К,Х-диизобутиламино)-бензофенона в 106 мл этилацетата, вносят 5,3 г никеля Ренея, гидрируютпри атмосферном давлении и комнатной тем пературе до поглощения расчетного количества водорода (1,5 час), отфильтровываюткатализатор, упаривают прозрачный растворпод вакуумом досуха и получают 9,4 г целевого продукта, т. пл. 59 - 60 С (изопропанол).Вычислено, %: С 77,73; Н 8,70; И 8,63.Сы Нм КгО.Найдено, %: С 77,68; Н 8,55; М 8,70,ИК-опактр, см - , 705, 725, 795, 855, 1650,2820, 2880, 2940, 2960, 3380, 3480.Лмасс ; 251 315 368,Пр имер 2. 3-Амино-(Х-этил-К-циклогаксиламино) -бензофенон.Раствор 7,1 г 3-нитро- (1 ч-этил-И-циклогексиламино)-бензофенона в смеси бензола иэтилацетата (1; 1) гидрируют в присутствии0,7 г палладия па активированном угле прикомнатной темнературе и давлении 3 ат, допоглощения расчетного количества водородаГ - 1 час), отделяют катализатор, упариваютфильтрат в вакууме досуха и получают 6,35 гвещества. После перекристаллизации из изопропанола получают 5,8 г чистого вещества,т. пл. 106,6 - 107,5 С,Вычислено, %; С 78,22; Н 8,13; Д 8,69,С 21 Н 2 В 1 20.Найдено, %: С 78,31; Н 8,13; Х 8,62.ИК-спектр, см-, 710, 730, 880, 1645, 2860.2940, 3370, 3460.Лнм: 224, 252, 326, 367.Аналогично примерам 1 и 2 из 3-нитроМ-Кь И-К,-амино) -бензофенонов,получают3-амино- (Х - К Х-К - амино) - бензофеноныперечисленные в таблице,П р и м ер 3, 3-Амино-пиперидинобензофенон.2,5 г 3-нитро-пиперидинобензофенона в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл циклогексена и 20 мг металлического палладия кипятят 16 час с обратным холодильником, отфильтровывают катализатор, упаривают фильтрат в вакууме досуха и после перекристаллизации из изопропанола получают 1,82 г целевого продукта, т.,пл. 99 в 1 С.П р и и ер 4. 3-Амино-пиперидинобензофенон.В смесь 5,3 г железной пыли и 25 мл ледяной уксусной кислоты при энергечном перемешивании приливают 6,5 г 3-нитро-пиперидинобензофенона в 80 мл ледяной уксусной кислоты, выдерживают 2 час при 80 - 90 С, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток,в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, промывают экстракт водой до нейтральной реакции и сушат над безводным сульфатом магния. Затем фильтруют через колонку с силикагелем, упаривают в вакууме и получают 4,5 г твердого кристаллического продукта (см. таблыцу),П р и м е р 5. 3-Аминопиперидинобензофенон.К суспензии 0,25 г активированного угля в 10 мл этанола, приготовленной в атмосфере азота, приливают 0,5 мл 0,2 М растворахлористого палладия, перемешивают 1 мин, вводят 1 моль концентрированной соляной кислоты, приливают 1,55 г 3-нитро-пиперидинобензофенона в этаноле и при перемешивании прикапывают 3,7 мл этанольного раствора боргидрида натрия, Через 10 - 15 мин отфильтровывают катализатор, приливают к фильтрату избыток водного раствора едкого натра, экстрагируют несколько .раз бензолом, сушат экстракты над безводным поташом, фильтруют и упаривают в вакууме. После перекристаллизации получают 0,98 г целевого продукта, свойства которого указаны в таблице.П р и м е р 6. Этобромид 3-амино-(К-метил пипер азино) -бензофеноиа,Смесь 29,5 г З-амино-(Х-,метилпиперазино)-бензофенона, 300 мл ацетона и 64 г этилбромида кипятят 2 час,при перемешивании с обратным холодильником, охлаждают, оставляют до утра, фильтруют, промывают кристаллы ацетоном и сушат. Выход 33 г, т. пл.226 - 227 С,(П р и м е р 7. 3-(3,4,5-Триметоксибензоиламино) -4-морфолинобензофенон.В раствор 28 г 3-амино-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона вносят 17 г твердого бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании приливают 25,4 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 260 мл ацетона, наблюдая повышение температуры на 6 - 10 С. Перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, .выливают в ледяную воду, отфильтровывают осадок, промывают его .водой и сушат. После перекристаллизации из смеси ацетон - эфир получают 37,5 г вещества, т. пл.171 - 172 С. 5 о 5 20 25 зо 35 Вычислено, Ъ: С 68,06; Н 5,92; Х 5,88.С 27 Н 2811206Найдено, о/о: С 68,11; Н 6,10; Х 5,92ИК-спектр, см-: 705, 720, 800, 850, 1135,1540, 1650, 1670, 3330.Х нм: 223, 264, 284.П р,и м е р 8. Хлоргидрат 3-пропиониламино-мор фолинобензофенона.Раствор 28 г 3-амино-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона смешивают прикомнатной температуре с раствором 10,2 гпропионилхлорида в 50 мл ацетона, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре,отделяют кристаллы, промывают их эфиром,сушат и получают 34 г целевого .вещества,т. пл. 152 - 153 С.При обработке хлоргидрата едким натромвыделяют свободное основание.Вычислено, о/о. С 70,98; Н 6,55; Х 8,28.С 2 оНыМ 20 з.Найдено, %; С 80,01; Н 6,66; М 8,19,ИК-спектр, см в : 705, 800, 8809, 1530,1660, 1690, 3350,Хнм: 220, 254) 324. П р и м е р 9. З-,Пальмитоиламино-морфолинобензофенон, Как в примере 8, из 2,8 г 3-амино-морфолинобензофенона и 3,02 г хлорангидрида пальмитиновой кислоты получают целевой продукт, т. пл, 70,5 - 71,5 С. Вычислено, %: С 76,11; Н 9;29; М 5,38,Сззн 48 И 203.Найдено, о/ю, С 76,18; Н 9,31; Х 5,42.ИК-спектр, см-; 710, 730, 800, 830, 1550,1650, 1700, 2850, 2930, 3380.Хмд, нм: 256, 324.С ь о СОСО Г Сч О О СЧ О СЧ оо СО О СО СЧ СЪО" О Оф СО СО СО ч СО ь СО СО СЧ о" с 1 СО О СЧ О о " СО О СсО С оОО счуф "РЭ юоСОСО о 00 о о СО осС ОО СО Сч .ь СО СО О СО - СЧ ь Сч СО О СЧ СО с 1 со Я СО О с СО.о иЭ СО СО С- СЧо с 1 ф со О счо о СО сС СО ОСЧС о СОо ОО о о СО оСО СО О г- .С СОЮ О СО С СЧ и: о СО О СЧс 1 о О жо Р о о СО о о СО о ОО СЧ СЧ о оо О СО С- СЧ, СЭ С" СО Оо СО о О . СЧо хф СО О СО СЧ .о с 00 О СО СО СЧ) СОСО аооБ о О СО ОСО О СО СО о -СО О СО ОО СО г.о О СО ОО Г СЧ СО СО с 1 С(Г оСОС О С СС С РЗо ОО СО О" СС хц г. С о СЧ СЕ О Ов а Я о Е х о Е х о о Е х о с Е х Г о Е х о о сч х б СО о Сч сО СО СО О СС ССО СО 1 С СЧ О СО С, сС О оо осч Соо о ох О СО О С- СЧ со. СОдОхЕООг,сс хОоЖО -чОСо даОО оОД СсОО л= ОЖОО 8.С ййс ОО оХ ОоО дОсс а,-,аО дО С ,Д " Оо соСС ЫО,хО - ,- д лОджоОХ: ООоСсоЕаОО СС лоСоо ОС оС ,ОоО ОъО длОооСО О506290 10 Формула изобретения или ацильный остаток С 1 слоты, или их солей, о т л , что соединение общей фо Йз - водороС 1 в-карбоновой кчающийся те улы Составитель Т. Власова Редактор Т. Шарганова Техред Е. Подурушина Корректор И. Симкинаказ 566/856 Изд.270 Т ЦНИИПИ Государственного комитета Сов по делам изобретений и от Москва, )К, Раушская наб, д. 4/5 ПодписноеСР Тип. Харьк, фил. пред. Патент 1. Способ получения диаминобензофеноновобщей формулы где Р и К - насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил или аралкил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или арил, или К и Я вместе с атомом азота образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, которое может также содержать атом азота или кислорода; где К 1 и К, имеют вышеуказанные значения, восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ацилируют С 1 - С 1 в-карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде,или в виде соли, или в виде четвертичной аммониевой 15 соли.2. Способ,по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что восстановление ,ведут водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, платины или палладия.20 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что восстановление проводят в среде растворителя, такого, как бензол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат.4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я 25 тем, что для ацилирования используют галоидангидрид С, - С-карбонавой кислоты и осуществляют его,в присутствии инертного растворителя такого, как ацетон или диоксан.