Способ получения 2-(аминофенилимино) -3-аза-1 тиациклоалканов

Союз Советских Социалистических Республик(31) Р 2145807.1 (33) ФРГОпубликовано 28.02,76. Б оллетень8 Гссударстеенный комитетСовета Министров СССРпс делам изобретенийи открытий.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.06.76(72) Авторы изобретения Иностранцы Гартмунд Воллвебер, Винфрид Флукке, Ганс Петер Иульц и Герберт ТомасИностранная фирма Байер АГгде К - в случае галогена нил- или азветвлснная, синая атомом алкил-, алкеперазветвленная илинеобходимости, замещили алкокспгруппой,лкинилгруппа; Настоящее изобретение относится к способу получения новых 2- (аминофенилимино) -3-аза-тиациклоалканов, которые обладают биологической активностью и проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.Известен способ получения 2-фенилимино- Х-алкилтиазолидинов циклизацлей замещенных фенилтиомочевип в концентрированной соляной кислоте при кипячении. 1Описывается основанный па известной в органической химии реакции способ получения новых 2- (аминофенилимино) -3-аза-тиациклоалканов общей формулы 11К К - атом водорода, неразветвленная или разветвленная, в случае необходимости, заме- щенная алкоксигруппой, алкил- или алкенилгруппа, СОК- или 80.Г-группа, в которой Р - атом водорода, неразвствленная нли разветвленная алкил, алке",:пл-, алкипил-, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или адкокспалкплгруппа; циклоалкилгруппа, циклоалкенптегруппа пли циклоалкадиенилгруппа, в случаесобходимостп замешенная одной или несколькими алкплгруппами; циклоалкилалкил-, бепзоциклоалкилалкил-, тетрагидрофурил-, тетрагидрофурфурилили тетрагидропиранилгруппа, в случае необходимости замещенная алкилом, трифторметилгруппа; алкилгруппа, в случае необходимости замешенная атомом галогена, циап-, оксп-, ацилокси-, алкокси- или оксогруппой; карбалкоксиалкил-, циклоалкилалкоксп-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкокси-, фепилалкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкил-, фенил-, фенилалкенил- или нафтилгруппа, в которых ароматическое кольцо в случае необходимости может быть замещено одним или несколькими алкильными. алкенильнымп, алкокси- оксиацилоксинитро-, хлорньв.и. бромнь. 5053634ХН - С - 22 - С 1 - Х 21И3 В К В - НХ К", К и и имеют вышеуказанные значения и Х означает атом галогена, сульфонилоксир адик ал, Окси-, аминогруппу, подвергают циклизации в среде гидроксилсодержащего растворителя или кислоты в случае необходимости при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известным приемом.Предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы 111 с)Л 1,В где К - алкилгруппа с 1 или 2 атомами углерода или аллил-, или металлил-, или кротилгруппа;К - алкилгруппа с 1 - 3 атомами углерода, аллилгруппа, сОК- или ЯО 2 К -группа, в которойК 6 - водород, неразветвленный или разветвленный, содержащий, в случае необходимости, двойную связь и замещенный, в случае необходимости, группой СГ, или метоксигруппой, алкил с,1 - 3 атомами углерода, или циклоалкил с 3 - 5 атомами углерода, или фурильный или 5-метилизоксазолильный радикал, или фенильный радикал, или алкилоксимп, фторными, трифторметильными, цианкарбэтокси-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламинорадикалами, или гетероароматическая циклическая система, которая в случае необходимости может быть замещена алкилгр ппами, или фурилалкил-, тиенилалкил-, инлолилалкил-, фурилалкилокси- или тиенилалкоксигруппа, в случае необходимости замешенная одной или несколькими алкилтруппами, или фенилалкилгруппа, алкильная часть которой может быть замещена гидрокси-, ацилокси- или алкоксигруппой; К 2 - неразветвленная или раззетвленная алкил- или алкенилгруппа, аралкилгруппа, циклоалкилл- или циклоалкилалкилгруппа;К и К могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, не- разветвленные или разветвленные алкил-, алкенил- или алкоксигруппь 1, атом галогена, циан- или трифторметилтруппы;К и К - атомы водорода;а - 2 или 3,или их солей,заключа 1 ощийся в том. что фепилтиомочевиу общей формулы 11 рдика.1 с 1 - 4 атом" ми углерода, в случаенеобходимости амещенпыи метоксигру ппойили в слр 1 ае необходимости содержащийтройную связь;5 К 7 - алкилгруппа с 1 или 2 атомами углерола;К- ; том водорода;2К -- а гом Вод 0130 дс 1 или хлора,и 2 11 ли 3;10 или их солей.Предпочтительные соли новых соединений - гилрохлориды, нафталиндисульфонаты,абиетипаты, фумараты, лаураты, стеараты иметилсульфонаты.15 Алкилгруппы К, К, К 4, К", а также алкильный компонент алкоксигруппы К, К содержатпредпочтительно 1 - 5 атомов углерода, особенно 1 или 2 атома углерода, а алкенил- иалкинилгруппы К и К - предпочтительно 3 -20 5 атомов углерода.Алкилгруппы, а также алкильный компонент алкоксигрупп К и К содержат 1 - 4, лучше 1 или 2 атома углерода. АлкенилтруппыР 2 и К содержат предпочтительно 2 - 4 атома25 у 1 лерода.Атомы галогеов К и К означают предпочтительно фтор, хлор, и бром, особенно хлор.Алкилгруппы, а также алкильный компонент алкилоксигрупп К, содержат предпочти 31 тельно 1 - 6, особенно 1 - 3 атома углерода.Алкенил- и алкинилгруппы К 6, а также алкенильные и алкинильные компоненты алкенилокси- и алкинилоксигрупп К содержат предпочтительно 2 - 6, особенно 2 или 3 атомаЗ 5 глерода, алкоксиалкилокси и алкоксиалкилгруппы Р состоят из 2 - 6, лучше 2 или 3 атомов углерода. Циклоалкилгруппы К содержат3 - 7 (3 - 6) атомов углерода. Циклоалкилгруппы Р в качестве заместителей могут со 40 держать одну или несколько, предпочтительноодну алкилгруппу, с 1 - 4, особенно 1 или2 атомами углерода.11 иклоялк 11 лалкилгр 2 ппы К содержат 3 - 7,предпочтительно 5 или 6, атомов углерода в45 циклоалкильном компоненте и 1 - 4, лучше 1или 2 атома углерода в алкильном компоненте, Бе 11 зоилциклоалкилалкилгруппы К 6 содержат прслгочтительно 1 - 4, особенно 1 или2 атох 1 а;гле 1 ода и каждом алкильном компо 50 лепте.Циклоалкилалкил-, бензоциклоалкилалкил-,а также тетрагидрофурил-, тетрагидрофурфурил- и тетрагидропиранилгруппы К 6 в качестве заместителей могут содержать одну или55:1 ескол 1.ко алкилгрупп с 1 - 4, особенно с 1или 2 атомами углерода, алкилгруппы К 6, содержащие олин или несколько, предпочтигельно один атом галогепа, особенно фтор,Циклоалкилалт(остГр 1, тчпьт Г(" СОторт(ят 3 - 7. предпочтительно 5 пли 6 атомов углерода в циклоалкильном компоненте и 1 - 4, предпочтительно 1 ттчтч 2. атом,:, ,глсрода в алкильном или алкоксикомпоенте, Цттт(лоалкот(сигруппы Я сосало из 3 - 7 предпочтительно из 5 или 6 ятотов у глерода. Ллкильттьтс или алкокси 1 компонеттты, указанные для Р тетрагидрофуртллалкоксттгруппьт, фенилалкоксигруппы, феноксиалксксттгруппьт, фепилалкилгруппы содержат прелпочтитсльно- - особе:1 но 1 или 2 атома углерода. Фет:илялкенилгруппы Р содержа 2 - 4 аоа углерода в ялт(сттильпот компоненте.Если Р представляет ароматические радикалы (фепил, нафтил) или радикалы Р содержат ароматические компоненты (фенил, нафтил), то ароматические углеводороды могут содержать одитт тли ттесколт ко, предпочтительно 1 или 2 зязтестттчеля. Заместителями могут служить алки,тьныс ралтткалы с 1 - 4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода, алкенильные радикалы с 2 - 4 атомами углерода, ялкоксирадикалы с 1 - -4, предпочтительно с 1 или 2 атомами тлерола, ацилоксирадикалы с 2 - 4, предпочтительно 2 или 3 атомами углерода, алкилсульфонильпыс радтткялы с 1 - -4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода, яциламинорядикалы с 2 - 4 предпочтительно с 2 атомами углерода, ялкилсульфониляминорадикалы с 1 - 4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода,Гетеро ароматическая, содержащая О-, Я или Х, кольцевая система Р содержит 5 и,чи 6 членов в гетероароматтгтеском кольтте, которое может сочержать 1 - 3, предпочтительноили 2, гетероятома, как кислород, сер. и азот, и с которым может оыть соцленено бензольное кольцо. Гетероаро 1 татичсст(яя кольцевая система в качестве заместите.чей может содержать одну или несколько. предпочтительно 1 или 2 алкилгруппы с 1 - 4. предпочтите.чьно с 1 или 2, атомами углетодя. В качестве примергв можно назвать фурил-. тиенил-, изоксязолил-, нирт(тидттнттл-, имичязолил-, пиразолил-, индолил-, тионафтил-, хинолил-, фенотиазинил-, тиадиазолил-. тиазолилгр.ппу,Фурилалкил-, тиеналкил-, индолиалалкил-, фурилалкттлокси-, тиенилалкилоксигруппы Р содеркат 1 - 4, предпочтительно 1 или 2. атома углерода в алкильном или алкоксикомпонеттте. Гетероароматические компоненты могут содеркать одну или несколько, предпочтительно 1 или 2 алкилгруппы с 1 - 4, предпочтительно с 1 или 2, атомами углероча в качестве зязтестителей,Ллт(ттлгрппы 1(7 содержат предпочтительно 1 - б. особенно 1 или 2, атома углсрода, а алкенилгрппьт т(т состоят прелпочтительно из 2 - 6 атомов углерода.Лрат(ттлгттппы Р солепжат б ил т 1 тт атомов углерода в арильпом компоненте и 1 - 4, предпочтительно 1 или 2 атома углерода в алкильном компоненте.5 10 т 5 20 25 З 0 35 40 45 50 55 60 55 Цит(,чоялч(тчлгруппьт, а также цтчт(лоялт(ильттый комоент тттчклоалт(илалт(ттлгруппьт В содержат 3 - 7, предпочтительно 5 или 6, кольцевых членов. Циклоалкилгруппа 1(7 содержтлт в алкильном кохтпоненте 1 - 4, предпочтительно 1 или 2, атома углерода.Циклизации фенилтиомочевины общей формулы П можст быть проведена в разбавителе или в расплаве, причем выбор пригодного разбавителя опрелсляетсястойчивостью, реакционной способностью применяемых реагентов. Использование разбявителей целесообразно, ис пе обязательно.Б качестве разбавителсй используют, например углеводороды, как бензол и,чи лигроин, простые эфиры, например диэтиловый эфир или лисксятт, гягтоидтттованньте углеводороды, например .";тористый мстиле;т, сложные эфиры, нап-,. асср кссньттт эфир, а также спирты, например .тетанол. этанол или пролаттол, и воду. В качестве рязоавителей можно также испо".:зоьать смеси из выщеуказанных рязбавителей.Приголнымтч кислотами г, качестве циклизующего аге:.та являютс волные или оезводные силы;ьте кислоты, ттяпример соляная, бромистоводоролняя, фосфорная, полифосфорная, серная, бсчзолсульфокисчота и метансульфокислоты,При циклизации температуры реакции могут измепятт ся в широких пределах, Обычно работают при температ 1 рях от 0 ло 150 С, прелпочтптельпо при т,.мпературе кипения разбавитсля. Во многих случаях пелесообразцо начало реакции проволить с охлаждением. П р и и е р 1. 2- (4-Карбоэтоксиаминофенилттитто) -К-мстттлтиязолттдттн.11,2 г М- (4-карбэтоксиаминофенил) -К-метич-Х-(Р-оксиэтил) -тиомочевины нагревают в течение 30 мин вместе с 35 мл концентрированной соляной кислоты ло 90 С. Затем охлаждатот, полще,чачивают при помощи натриевой птелочи отделенное мас,.чо растворяют в хлорофоэме, и после упативания получают 9,8 г 2- (4-т(яобэтоксиятттлнофенттлимино) - М - метилтиязо,лидина: т. пл. 127 в 1 С; хлоргидрат; т. п,ч. 203 - 205 С. Вьт.(од 94% от теории.П р и м е р 2. Вытпеуказанное соединение тот(тто,по.учить также слелующим образом.29,7 т М- (4-карбэтоксиаминофенил) -К-метичт-(В-от(сиэтич) -тттомо тевиньт растворяют в 100 тл хлористого метилена, прибавляют по каплям 12 г тионилх,чорида, нагревают в течеттие 1 чяс с обратным холодильником, упар.твают в вакууме тт получают коисталличест( ю Х- (4-каобэтоксттямттнофенил) -Ч- метил- Х- (б-х,тотэтттл) -тиомочевину. Последнюю нагревают в течение 90 мпн вместе с 125 мл во лы с обратным хололильником, охлаждают подщелачивяют при помощи натриевой щелочи. изв."ет(яют с ттомоптью смеси простого эфира и хлопоформа, а после упаривания и по вторного растворения из уксусного эфира получатот 22,5 г 2-(4-карбэтоксиаминофенилими.2- (4-карбэтоксиаминофенилимино) - Х -метал,;илтиазолидин;2 -(4 - карбэтоксиаминофенилюмино)- Х - ухлораллилтиазолидин;5 2-(4 - карбэтоксиаминофенилимино) - М - хлораллилтиазолидин;2-(4-карбэтоксиаминофенилимино)-М - р - ухлораллилтиазолидин;2-(4-карбэтоксиаминофенилимино)-1 ч - крот 10 илтиазолидин;2-(4-карбэтоксиаминофенилимино)-К -,пропаргилтиазолидин.П р и м е р 3. Описанным в примерах 1 методом получают производные тиазолидияа,15 ириведснные в таблице,8,Я=СНз 3 - С 2 - С 1 3 - СНз 2 - СНз 2 СНз 3 - СН, - СН=СН,3 - Р 2 - С 1 3 - С 1 3 - ОСН3 - СМ 3 - СРз 2 - СРз3 - СРз3 - ВгН Н Н Н Н С.3СзСНзСнз - Сн=снз 2 НС 245 Пример 5.11;,ак-".-:юЪН С хН 1 Н 208К 22,2 г 4-карбэтокснаминофенилгорчичногомасла, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана, при 20 - 25 С, размешивая, прибавляют ,5 г Х-:метилэтаноламина. После сгущения во ио)-М-мстилтиазолидина. Выход 817, от тсорпиЛналсгичным образом дол чают;2- (4-карбэтоксиаминофенилимино) - М-этилтиазолидин;2 - (4 - карбэтоксиаминофенилимино) - К - ипропилтиазолидин;2-(4 - карбэтоксиаминофенилииино)- Х -изопропилтиазолидин;2-(4-карбэтоксиаминофенилимино) - Х-третбутилтиазолидин;2-(4- карбэтоксиаминофенилимино) - Х - аллилтиазолидин; т, пл. 35 С; Е-зСзООСНзС ООС11,С,ООСНзС,ООСН-,С,ООСН,С,ООСН СОСНзС,ОСН,СзООСНзсзоосН,С=С вСНзН,СзООСНзСзООС(СНз) зСНООСН Пример 4, 2-(4-Карбэтоксиаминофенилимино) -Х-метилН,6-дигидро,3-тиазин.Описанным в примере 1 методом из 31,1 г К-(4-карбэтоксиаминофенил) -1 М - метил-У-(уоксипропил)-тиомочевины с т. пл. 142 - 143 С и 100 мл концентрированной соляной кислоты получают 16,6 г 2-(4-карбэтоксиаминофенилимино) -М-зетил 4 Н - 5,6-дигидро,3-тиазина с т. пл. 1 Я - 180 С, Вьиод 57% теор. Н 5 - С Н Н б - СН Н Н Н Н Н Н Н СНз СНз СНз СНз СНз С.3 СНз5 и начаокс в ср я ил нагр целев виде имеют вышеукает атом 1 галогена, и-, аминогруппу, еде гидроксилсои кислоты в слуевании, с послеото продукта в его соли известСоставитель Б. Королев(орректо Техр ед Е. П оду руш ин лова актор А. Герасимова Подписи Тираж 576Совета Министров СССи открытийская наб., д. 4/5 аказ 162/16 Изд. М 1165 ЦН И 1 ЛП И Государствен ного комитет по делам изобретений 113035, Москва, Ж, РаушТипография, пр. Сапунова, 2 вращающемся выпарпом аппарате и перекристаллизации получ ают К- (4-:карбэтоксиаминофенил) -К-метил-г- (Р-оксиэтил) - тиомочевину с т. пл. 130 - 131 С,Формул а изобретения Способ получения 2- (аминофенилимино) -3 аза-тиациклоалканов общей формулы 1 где К - неразветвленная или разветвленная, в случае необходимости замешенная атомом галогена или алкоксигруппой, алкил-, алкенил- или алкинилгруппа;К - атом водорода, неразветвленная или разветвленная, в случае неооходимости заме- щенная алкоксигруппой, алкил- или алкенилгруппа, СОК- или ЯОГ-группа, в которой К - атом водорода, неразветвленная или разветвленная алкил-, алкенил-, алкинил-, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкаксиалкилокси- или алкоксиалкилгруппа; циклоалкилтруппа, циклоалкенилгруппа или циклоалкадиенилгруппа, в случае необходимости замешенная одной или несколькими алкилгруппами; циклоалкилалкил-, бензоциклоалкилалкил-, тетрагидрофурил-, тетрагидрофурфурилили тетрагидропиранилгрунпа, в случае необходимости замешенная алкилом, трифторметилгруппа; алкилгруппа, в случае необходимости замешенная атомом галогена, циан-, окси-, ацилокси-, алкокси- или оксогруппой; карбалкоксиалкил-, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкокси-, фенилалкокси-, фенснксиалкокси-, фенокси-, фенилалкил-, фенил-, фенилалкенил- или нафтилгруппа, в которых ароматическое кольцо в случае необходимости может быть замещено одним илинесколькими алкильными, алкенильными, алкокси-, окси-ацилоксинитро-, хлорными, бромными, фторными, трифторметнльными, циано 5 карбэтоксн-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламинорадикалами, илигетероароматичеокая циклическая система,которая в случае необходимости может бытьзамещена алкилгруппами, или фурилалкил-,10 тиенилалкил-, индолилалкил-, фурилалкилокси- или тиенилалкоксигруппа, в случае необходимости, замешенная одной или несколькимиалкилгруппами, или фенилалкилгруппа, алкильная часть которой может быть замеще 15 на окси-, ацилокси- или алкоксипруппой;Кт - неразветвленная или разветвленная алкил- или алкенилгруппа, аралкилкруппа, циклоалкил- или циклоалкилалкилгруппа;К и Кз могут быть одинаковыми или раз 20 личными и представляют атом водорода, неразветвленные или разветвленные алкил-, алкенил- или алкоксигруппы, атом галогена,циан- или трифторметилгруппы;К 4 и К - атомы водорода;25 и - 2 или 3,или их солей, отличающийся тем, чтофенилтиомочевину общей формулы 11 35 где К К 1 К 2 Кз К 4 занные значения и Х оз сульфонилоксирадикал, подвергают циклизации держащего растворител40 чае необходимости при дующим выделением свободном виде или в ным приемом.