Способ получения азотнокислых эфиров 21-спиртов прегнанового ряда

(32) 07.05,71 (33) ВНРОпубликовано 30.11.75, Бюллетень44 Государственный комитет Совета Министров СССР ло делам изобретенийи Отнрыти 51(088,8) Дата опубликования описания 09.0 б.7 б(72) Авторы изобретения Иностранцы Анна Боор, Иозеф Тот, Каталин Гергеньи, Мате Ковачич,Тамаш Сен, Ева Цизер и Шандор Холли(Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТНОКИСЛЫХ ЭФИРОВ 21-СПИРТОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, а именно азотнокислых эфиров 21-спиртов прегнанового ряда, обладающих ценными терапевтическими свойствами.Предлагаемый способ основан на реакции получения азотнокислых эфиров моно- и диоксистероидов путем воздействия азотной кислоты в присутствии уксусного ангидрида на 3- илн б-окси- или З,б-диокснстероиды андростанового ряда. НиХ ОН Н 1 г 0 э - С 11 - ,-С, =С НС С6 , 1 т113 20 а С 6 в , представляет группу Н- с - С160 ГоСК; Применив известную реакцию к 21-спиртампрегнанового ряда, получают новые азотно- кислые эфиры 21-оксистероидов прегнанового ряда, обладающие физиологической актив постыл. В соответствии с изобретением описываетсяспособ получения азотнокислых эфиров 21- спиртов прегнанового ряда, имеющих в поло женин С 1 - Св простую илн двойную связь, вкотором Со - Спредставляет группу формул где Х - атом галогена,й 1 - атом водорода;а- или -оксигруппа;Кв - атом водорода или й-н 1 етильнаягруппа, или свободная плп этерифицированная в сложный эфир азотной кислоты а-гидроксильная группа;Йз - свободная или этерифицированная всложный эфир азотной кислоты а-гидроксильная группа;Й. и Я - одинаковые или различные и представляют собой алкильную группу с С - С;. Способ заключается в том, что 21-спиртовую группу прегнанового ряда, в котором С; - Сг, С 9 - С, Св - С 7, Х, К Йг Кз К 4К, имеют вышеприведенные значения, переводят известным способом, например путем взаимодействия со смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида, в ссоиный эфир азотнои кислоты и полученный целевой продукт выделяют известным способом.По предлагаемому способу этерификацию проводят известным способом смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида путем растворения стероида в растворителе и прибавления полученного раствора в охлаждаемую смесь азотной кислоты и уксусного ангидрида. По окончании этерификации смесь взбалтывают с водой, органическую фазу промываот до нейтральной реакции и освобождают от растворителя. Полученный в остатке азотнокислый эфир очицают обработкой растворителем и (или) перекристаллизацией. В качестве растворителей употребляются преимущественно галогенированные углеводороды. Температуру реакции поддерживают преимущественно около 0 С. Количества и соотношения азотной кислоты и уксусного ангидрида зависят от исходного 21- спирта, обычно их берут с избытком против стсхиометрического. Рса кцию контролируют методом тонкослойной хроматографии, так гго конец реакции можно установить достаточно точно. Г 1 огученные таким образом 21-азотнокислые эфиры имеют бле;но-желтую или зеленоватую окраску. Выход неочищенного продукта достигает 85 - 95%. Г 1 о данным тонкослойной хроматографии это однородный продукт, с чистотой по данным анализа порядка 90%.Этот способ пригоден также для получения азотнокислых ди-, три- и тетраэфиров, Так, например, исходя из 21-спиртов прегнанового ряда, где С, - С представляет группу С 9 -- С - ОН и (или) С - С 7 представляет группу С - С 7 - ОН, можно путем вышеописанной этерификации получить азотнокислый диили триэфир. Например, исходя из прегнадиег,4-трполр, 17 а, 2 -диона,20 можно полу нить 11, 17, 21-азотнокислый триэфир.Полученные 21-азотнокислые эфиры переводят известным способом в целевые галоидсодержащие соединения. Так, например, если полученный 2-азотнокислый эфир, в котором С - С; представляет группу ) С, =. С (, привести во взаимодействие с 1,3-дибром,5- диметилгидантоином, то в полученном 9 абромР-оксипроизводном С 9 - С будетС, - Спредставлять группу 1. ЭтотВг ОНбромгидрин можно путем отщепления известным способом бромистого водорода перевести в эпоксид, причем в этом случае группа Сг - С будет означать группу ) С - С (ОЭпоксиды являются ценным исходным сырьем для получения все более широко применяемых в терапии фторпроизводных.Пример 1. В 15,7 мл (23,59 г или 0,36 моль) концентрированной азотной кислоты (уд, вес 1,50) приливают при перемешивании и наружном охлаждении до - 10 С, 56,5 мл (61,26 г или 0,6 моль) уксусного ангидрида. Поддерживая температуру около - 10 С, приливают раствор 23,59 г (или 0,06 моль) 16,17-ацетонида прегнатриен,4,9 (11)-триола, 17 а, 21-дионс 3,20 в 354 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 30 ми при указанной температуре и, наконец, взбалтывают с 1500 мл воды (ледяной). После разделения фаз водную фазу дважды экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу обьединяют с хлороформными экстрактами, промывают до нейтрагьной реакции, сушат безводным сулфатом нар 5париаОт о, вакхуыом досуха, 1 аким образом покуч;:ют 25,.40 г бледно-желтого кристаллического 21-азотнокпслого эфира 16, 17-ацетонида прсгнатриен,4,9 (11)- триола, 17 а, 21-диона,20. По данным тонкослойной хрматографии продукт однороден; т. пл. 163 - 169 (при разложении). Выход 95,5%. 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 Продукт, перекристаллизованный из смесиметанола и ацетона (в соотношении 8 - 2),разлагается при 168 С.Е";, =385 (238- - 239 ммк; Е 1 ОН).Найдено, %: О 24,90.СгНг 907 Я (мол. вес 443,48).Вычислено, %: О 25,25. Характеристический абсорбционный максимумм: 5,80; 6,01; 6,08; 6,17; 6,25; 7,80; 9,30; 9,57;11,80 ммк.П р и м ер 2. В 5,05 мл (7,57 г или 0,12 моль) концентрированной азотной кислоты (уд. вес 1,50) приливают при перемешивании и наружном охлаждении до - 10 С 18,9 мл (20,42 г нли 0,20 моль) уксусного ангидрида и затем раствор 8,69 г (0,02 моль) 16, 17 ацетонида 9 а-вторпрегнадиен,4-тетраолр, 16 а, 17 а, 21-диона,20 в 87 мл хлороформа. Стероид растворяют в реакционной смеси в течение 1 - 2 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при - 1 ОС и выливают в 250 мл ледяной воды. Водную фазу трижды экстрагируют по порциям 90 мл хлороформа, Далее реакцию ведут аналогично примеру 1. Получают 9,06 г желто-белого кристаллического 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9 а-фторпрегнадиен,4-тетраор, 16 а, 17 а, 21-диона,20. Продукг по данным тонкослойной хроматографин однороден; т. пл. 203 в 2 С (при разложении) . Выход 94,5 О/о.Полученный после многократной перекристаллизации из ацетона белый кристаллический продукт разлагается при 210 С.Е,",=346 (238 - 239 ммк, Е 1 ОН).Найдено, /о. 1 3,84.СгНзоО,Р (мол, вес 479,51) .Вычислено, о/о Г 3,96П р и м ер 3. В 2,52 мл (3,78 г или 0,08 моль) концентрированной азотной кислоты приливают при - 10 С 9,44 мл (10,21 г или 0,10 моль) уксусного ангидрида и суспензию 6,93 г (0,02 моль) прегнен-диолаа, 21- диона,20 в 70 мл хлороформа, Реакционную смесь перемешивают 10 мин при - 10 С и затем ее выливают в 250 мл ледяной воды, Волную фазу дважды экстрагируют порциями по 70 мл хлороформа. Хлороформные экстракты обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 6,80 г 21-азотнокислого эфира прегнен-диоли, 21-диона,20; т. пл, 154 - 150 С (при разложении), Выход 86,8 О/О.После многократной перекристаллизации из метанола получают однородный продукт (по данным тонкослойной хроматограммы); точ кой р азл ожени я 159 С.Е" =448 (240 - 241 ммк, Е 1 ОН).Найдено, /,: О 24,38.Сг 1 СггОЛ (мол. вес 391,45).Вычислено%: О 24,52.Характеристический абсорбционный максимум: 2,98, 5,81; 6,08; 6,22; 7,80; 11,75 ммк.П р и м е р 4. Приводят во взаимодействие 8,4 мл (12,6 г пли 0,20 моль) концентрированной азотной кислоты, 31,4 мл (34 г или 0,33 моль) уксусного ангидрида и 6,93 г (0,02 моль) перегнен-диола, 21-диона,20 (описанным в примере 3 способом) и затем продолжают перемешивать 2 час при 0 С. Далее поступают, как описано в примере 3. Получают 7,12 г 17, 21-азотнокислого эфира прегнен-диола, 21-диона,20. Продукт по данным тонкослойной хроматографии однороден; т. пл. 127 - 140 С (при разложении). Выход 81,5 О/о.После пер екристаллизации неочищенного продукта из смеси метанола и эфира (1: 1) и затем из метанола продукт разлагается при 141 С.Е,;" =416 (239 - 240 ммк, Е 1 ОН).Найдено, о/о: О 29,21.Сг 1 НгзОзХг (мол, вес 436,45) .Вычислено, о/о: О 29,33. Характеристический абсорбционный максимум: 5,68; 5,90; 6,01; 7,69; 7,75 и 11,82 ммк,П р и м е р 5. Раствор 7,21 г (0,02 моль) 16 а-метилпрегнен-диола, 21-диона,20 в 144 мл хлороформа вводят во взаимодействие согласно описанному в примере 2. В результате получают почти белый кристаллический 21-эфир 16 и-метилпрегнен-диола, 21- диона,20. Вес однородного продукта (по данным тонкослойной хроматографии) составляет 7 А 5 г; т. пл. 146 - 159 С (при разложении) . Выход 92%.Точка плавления многократно перекристал 5 лизованного из метанола продукта 156 С (приразложении) .Е 1, =432 (240 ммк, Е 1 ОН).Найдено, /,: О 23,87.СггНз 10,К (мол.вес 405,48).Вычислено, ф: О 23,68.Характеристический абсороционный максимум; 298; 580; 601; 620; 780 и 1170 ммк.П р и м ер 6. Суспензию 7,17 г (0,02 моль)9 р, 11 р-эпоксипрегнадиен,4-диола, 21-диона,20 в 92 мл хлороформа обрабатываютописанным в примере 2 способом. Получают7,84 г желтовато-белого маслянисто-кристаллического 21-азотнокислого эфира 9 р, 11 рэпоксипрегнадиен,4-диола, 21-диона,20.0 Выход 95,8/оРастиранием неочищенного продукта с16 мл эфира получают 6,42 г белого кристаллического вепества с т. пл. 148 - 160 С (приразложении) .После нескольких перекристаллизаций изметанола он разлагается при 165 С и по данным тонкослойной хроматографии однороден.Е," =408 (248 - 249 ммк, Е 1 ОН).Найдено, %: О 27,67.Сг 1 Нг 07 М (мол. вес 403,42).Вычислено, %: О 27,76.Характеристический абсорбционный максимум: 3,00; 5,80; 6,01; 6,11; 6,25; 7,80; 11,22 и11,68 ммк.П р и м е р 7. Раствор 8,29 г (0,02 моль)16, 17-ацетонида 9 р, 11 Р-эпоксипрегнадиен 1,4-триола, 17 и, 21-лиона,20 в 166 млхлороформа обрабатывают азотной кислотойи уксусным ангилрилом описанным в примере2 способом. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0 С и далее обрабатывают, какуказано в примере 2. Получают 9,02 г бледножелтого кристаллического 21-азотнокислогоэфира 16, 17-ацетонида 9 Р, 11 Р-эпоксипрегнадиен-,4-триолсс, 17 а, 21-диона,20, который по данным тонкслойной хроматограммыоднороден; т, пл, 145 - 152 С (при разложении). Выход 98,1/оМногократно перекристаллизованный из50 метанола он плавится с разложением прп154 С.Е,", =357 (247 - 248 ммк, Е 1 ОН),Найдено, о/,: О 27,60.Сг 4 Нг 90 зХ (мол. вес 459,48).Вычислено, %: О 27,86.Характеристический абсорбционный максимум: 5,78; 5,99; 6,06; 6,13; 6,23; 7,78; 9,27;962; 11, 70 ммк,60 П р им е р 8, Азотную кислоту и уксусныйангидрид в количествах, указанных в примере4, приводят во взаимодействие при - 10 С втечение 15 мин с суспензией 7,17 г (0,02 моль)прегнатриен,4,9 (11) -триолаа, 17 а, 2165 диона;20 в описанном в примере 2 способом,и реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 8,32 г желтовато-белого кристаллическото 16, 21- диэфира азотной кислоты и прегнатриен,4,9 (11) -триолба, 17 а, 21-диона,20. Он однороден (по данным тонкослойной хроматографии) и содержит менее 0,1% диола; т. пл.172 - 182 С (при разложении). Выход 9,2 г.Многократно перекристаллизованный из ацетона продукт плавится при 174 С (при разложении) .Е =385 (237 - 238 ммк, Е 1 ОН).Найдено, /,: О 31,9.С Нз 40 оМ 2 (мол. вес 448,42).Вычислено, %: О 32,11.Характеристический абсорбционный максимум: 3,12; 5,77; 6,01; 6,08; 6,12; 6,20; 7,22;7,80; 8,75; 9,60; 11,62 и 14,25 ммк,Пример 9. Растворяют 11 г (0,025 моль) полученного в соответствии с примером 1 21- азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида прегнатриен,4,9(11) -триола, 17 а, 21-диона,20 в 220 мл тетрагидрофурана, В раствор приливают при комнатной температуре 13,5 мл (0,75 моль) воды, 4,5 мл (0,35 моль) 60%- ной водной хлорной кислоты и 5,58 г (0,019 моль) 1,3-дибром,5-диметилгидантоина. Раствор защищают от действия света и перемешивают час при 20 - 25 С и затем при перемешивании выливают его в раствор 2,7 г бисульфита натрия в 1100 мл воды. Суспензию перемешивают полчаса, затем отфильтровывают и продукт промывают водой до нейтральной реакции. Таким путем получают желтовато-коричневый 21-азотнокислый эфир 16, 17-ацетонида прегнадиен,4,9 а-бромтетраолР, 16 а, 17 а, 21-диона,20. Содержание бромгидрина 101%; т. пл, 206 - 214 С (при разложении). Выход 98,5%. 10 15 Продукт после перекристаллизации изтетрагидрофурана и диизопропилового эфираплавится при 202 С (при разложении),Е=275 (241 - 242 ммк, Е 1 ОН).Найдено, о/о: Вг 14,90,С 24 НзоОзВгИ( мол. вес 540,42).Вычислено, о/о. Вг 14,79.Характеристический абсорбц. максимум:2,93; 5,80; 6,00; 6,09; 6,15; 6,22; 7,80; 9,55 и11,70 ммк.Пример 10. Раствор 9,91 г (0,02 моль)16, 17-ацетонида 9 а-бромпрегнадиен,4-тетраолР, 16 а, 17 а, 21-диона,20 в 100 млхлороформа обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 8,27 г 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9 а-бромпрегнадиен,4-тетраолР, 16 а, 17 а, 21-диона 3,20. Содержание бромгидрина в желтом кристаллическом продукте достигает 101,7%,т. пл. 201 - 204,5 С. Выход 76,5%Продукт перекристаллизовывают из смеситетрагидрофурана и диизопропилового эфира(1: 1). Этот продукт по данным УФ и ИКспектров и тонкослойной хроматографии 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 идентичен с полученным в примере 9 продукттом, точка разложения 202 С.Пример 11, Из 2,6 мл (3,9 г, 0,060 моль)концентрированной азотной кислоты и 10,0 мл(10,82 г, 0,105 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано впримере 1, К смеси при - 10 С добавляют5,0 г (0,014 моль) 21-оксипрегна,4,9 (11),16-тетраен,20-диона в 250 мл хлороформа.В процессе добавления температура смесиповышается на 20 С. При этой температуреосуществляют перемешив ание в течение5 час. Затем смесь выливают в 50 мл ледянойводы и трехкратно экстрагируют хлороформом порциями по 150 мл, Дальнейшую обработку осуществляют таким же образом, какописано в примере 1.При этом получают 4,0 г 21-оксипрегна 1,4,9 (11), 16-тетраен,20-дион-азотнокислого эфира. Продукт хроматографическичист. Выход 72%; т. пл, 155 - 160 С (при разложении). После перекристаллизации изметилового спирта 169 - 11 С.Е", =50 (240 в 2 нм, этанол).Найдено, /о, К 3,50; 3,65; О 21,50; 21,80,СНзОзМ (мол. вес 369,46).Вычислено, %: Х 3,78; О 21,65,Пример 12. Из 756 мл (11,34 г, 0,18 моль)концентрированной азотной кислоты и28,32 мл (30,5 г, 0,30 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют при- 10 С 21,50 г (0,06 моль) 11 Р, 17 а, 21-триоксипрегна,4-диен-,3,20-диона, суспендированного в 210 мл хлороформа, Суспензию растворяют за короткий промежуток времени вреакционной смеси, затем при - 10 С в течение 10 мин перемешивают и затем выливаютв ледяную воду,Дальнейшую обработку осуществляют также, как описано в примере 1. Пр этом получают 23,5 г 11 р, 17 а, 21-триоксипрегна,4 диен,20-дион-азотнокислого эфира.Выход 97/о, т. пл. 180 - 188 С (при разложении).Точка плавления после перекристаллизациииз этилового спирта 188 в 1 С.ЕГ, =390 (240 - 241 нм, этиловый спирт),(240 10-) - (24110-з) м,Найдено, о/о: И 3,30; 3,42; О 27,40; 27,10,С Нз 707 К ( мол, вес 405,45) .Вычислено, %: М 3,45; О 27,62.П р и м ер 13. Из 5,04 мл (7,6 г, 0,12 моль) концентрированной азотной кислоты и 18, 90 мл (20,5 г, 0,20 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют 13,06 г (0,036 моль) 11 Р, 17 а, 21-триоксипрегна- ен,20-дион-азотнокислого эфир а, суспендированного в 140 мл хлороформа, Реакционную смесь при - 10 С в течение 10 мин перемвшивают и затем выливают в 500 мл ледяной воды. Дальнейшую обработку осуществляют способом, как описано в примере 1. ПоЗаказ 10981 Изд.2223 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного кемитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж, Раушская наб., д. 45Типография, пр. Сапунова, 2 9лучают 13,45 г 11 Р, 17 а, 21-триоксипрегнаен,20- аз отн окисл о го эфир а.Выход 93%; т. пл. 180 - 185 С (при разложении).Е =414 (240 - 241 нм, этиловый1 сспирт). (240 10 - ) - (240 10 - ) м.Найдено, %: И 3,58; 3,78; О 27,70; 27,80.Сз 1 Н 2 з 07 И (406,46),Вычислено, %: М 3,44; О 27,55,П р и м е р 14. Из 16,80 мл (25,2 г, 0,40 моль)концентрированной азотной кислоты и102,8 мл (112 г, 1,09 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют при- 10 С 13,86 г (0,038 моль) 11 р, 17 а, 21 триоксипрегна-ен,20-диона, суспендированного в 140 мл хлороформа. Реакционнуюсмесь нагревают до 0 С, при этойтемпературе в течение 2 час перемешивают и затем выливают в 500 мл ледяной воды. Дальнейшую обработку осуществляюткак описано в примере 1. Получают 16,04 г11 р, 17 и, 21-триоксипрегна-ен,20-дион,21-азотнокислого эфира. Выход 94%, т, пл.185 - 190 С (при разложении).Точка плавления после перекристаллизациииз этилового спирта 188 С.Е", =400 (239 в 2 нм, этиловыйспирт). (239 10 - ) - (240 10 - ) м. где Х - агом галогена;К 1 - атом водорода;и- или р-оксигруппа;Кз - атом водорода или и-метильнаягруппа, или свободная или этерифицированная в сложный эфир азот 10Найдено, %: И 6,52; 6,30; О 29,23; 29,31,Вычислено, /о. И 6,41; О 29,09.Пример 15. 5,40 г (0,01 моль) 9 а-бром 11 Р, 16 а, 17 а, 21-тетраоксипрегна,4-диен 5 3,20-диона, 17 а-ацетонид-азотнокислогоэфира, полученного согласно примеру 9, растворяют в 135 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляют 10,8 мл пиперидина и реакционную смесь кипятят в течение 3 час. Затем10 добавляют еще 5,4 мл пиперидина и снова кипятят в течение 7 час, Затем реакционнуюсмесь упаривают в вакууме приблизительнона 50 мл. Величину рН смеси устанавливаютпорядка 3 - 4 с помощью концентрированной15 соляной кислоты, и затем смесь выливают в250 мл воды. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Таким образом получают 3,29 г 9 Р, 11 р-эпокси 16 а, 17 а, 21-триоксипрегна,4-диен,20-дион 20 16 а, 17 а-анцетонид-азотнокислого эфира.Выход 71,6/о.Физические данные продукта те же, что впримере 7,25 Предмет изобретения Способ получения азотнокислых эфиров 21 спиртов прегнанового ряда, имеющих в положении С 1 - С 2 простую или двойную связь, в 30 котором Сз - С 11 представляет группу формул ной кислоты а-гидроксильная группа;Кз - свободная или этерифицированная всложный эфир азотной кислоты а-гидроксиль ная группа:К 4 и К, - одинаковые или различные ипредставляют собой алкильную группу с С 1 - С 4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 21-спиртовую группу прегнанового ряда, в котором 40 С 1 - Сз, Сд - С 11, С 1 з - С 17 Х, К 1 К 2 Кз К 4 иЕз имеют вышеприведенные значения, переводят известным способом, начример путем взаимодействия со смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида, в 45 сложный эфир азотной кислоты и полученныйцелевой продукт выделяют известным способом.