Способ получения сложных эфиров

ОП ИС Союз СоветскихСоциалистическихреспубликЗаявлено 18.10.71 (21) 1707572/23 Приоритет асударственныи кометеСовете Министров СССРаа делам изобретенийи открытий Р 1) Р 1-41 1 (43) Опубликовано 2 УДК 547.8 07 (088.8) Бюллетень3 5.08) Дата опу ания описания 20.01.7 Иностранцы ло Спорни, Михали Барток А фелфелди и Кальман Ковач(72) Авторы изобретен Мо лиар,Эгон Карпати, Лас Карол"Рихтер Гедеон Ввгеш едприя 71) Заявител Т." ( СОВ ПОЛУЧ ЭФИРОВ СЛО дающи получен ряд новых веществ, обиологической активностью,Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могутнайти применение в медицине.При использовании известных в органческой химии способов получения эфиров Предлагаемый способ полуров обшей формулы ия сложных и их солей общей формулы,Т 1 сн -с-сн - о-с141 т н 2 К 4 - атом водорода, с прямой или раветвленной цепью низший алкил алкенил-или бензильная группа;Е - атом кислорода или метилен; Я 2, Я,3 могут бтличными и означи разветвленнойиклоалкил . или фе ть одинакоют водородепью алкил-фил; з где Й ными или с прямой алкенил-",7(32- кислотный остаток неорганической,или органической кислоты;Х 1-Х 3 могут быть одинаковыми, илиразличными и означают каждый атом водорода или галоген, алкокси-, фенокси группу, низшую алкильную или трифторметиль-,ную группу, или по два из них вместеозначают метилендиоксигруппу, причем вслучае, если бензильная группа являетсямонозамешенной и Х 2 означает стоящий 10в-положении атом водорода, а К 1 иК 2означают по метильной группе или1 -метильная или изопропильная группа, причем К 2 - атом водорода и метильная группа, то 3 должен означать с прямой или 15разветвленной цепью алкил-, алкенил-,циклоалкенил- или фенильную группу, или.в случае, если бензоильная группа является: Ф:монозамещенной и Х 2 означает стоящуюв 7 -положении этокси, первичную Н =бутокси или первичную .изобутоксигруппу, вто время как К 1 и К 2 означают по метильной группе,. то Я 3 должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил, алке-нил-, циклоалкил- или фенилгруппу, или25в случае, если бензоильная группа является монозамещенной и Х 2 - первичная Н=бутоксигруппа, в то время как1 и 2означают по атому водорода, причемметиленовая группа, то К 3 должен озна- З 0чать с прямой или разветвленной цепью3алкил-, алкенил-,циклоалкил;, - или фенил-группу, или в случае, если бензольнаягруппа является дизамещенной и Х 2 озна-,чает стоящий в й, - йоложении атом фтора,причем Х 1 означает стоящий в м-положении атом йода, Х 2 - стоящий в й - йоложении атом хлора, причем Х 1 - стоящийв м-положении - атом хлора и Я - атомкислорода, и К 1 и К 2 означают по атомуводорода, то К 3 должен означать с пря/мой или разветвленной цепью алкил-; алкенил в , циклоалкил в или фенилгруппу, илив случае, если бензоильная группа является тризамешенной в положении 3, 4, 5и Х 1, Х 2, Х 3 означают па метоксигруппе, иа) Я 1 и 2 Означают по атому водорода;50б) Я 1 означает этильную группу, причем Я 2 - этильную или фенильную группу и Я - метиленовую группу, то и дол-жен означать с прямой или разветвленной 55 цепьк алкил-, алкенил-., циклоалкил-. или фенилгруппу,заключается в том, что аминоспиртобшей формулы60где К 1, К 2, К 3 иимеют указанные значения,подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы х,с", 1 г) 1,г О- он3где Х 1 - Х 3 имеют указанные значения,например с галогенидом, сложным эфиром или ангидридом, в среде растворителя, например в бензоле, Целевой продукт выделяют или превращают в соль известным способом. Соли могут быть, с одной стороны, солями соединений фор-, мулы 1, полученными с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной или фосфорной кислотой, или с органическими кислотами, например . уксусной, лимонной, винной и малоновой, а/с другой стороны, четвертичными солями, образованными с соединениями обшей формулы 4 1, где4 и Т имеют указанные значения.Кроме того, соединение формулы 1 мож. но получать из соединений формулы Ц и превращать его в другую или четвертичную соль,Если в качестве соедннения формулы 1 У применяют галогенид карбоновой кислоты, то его берут в незначительном избытке. Реакционную смесь кипятят в течение нескольких, часов.П р и ме р 1. 3-Пиперидинопропил- "-31-фторбензоат=гидрохлорид,Раствор 3 1,5 г 3-пиперидинопропанола в 50 мл бензола прикапывают при охлаждении к раствору 35,5 г 3:-фторбензоилхлорида в 70 мп безводного бензола. Смесь кипятят 3 час при наличии флегмы, охлаждают, затем смешивают с 50 мл эфира. Выделяющийся кристаллический 3 пиперидонопропил-"3-фторбензоат-гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола.Выход чистого продукта 59 г, т. пл. 194,5-195,5 ОС.Вычислено, %: С 59,70; Н 7,01; ,Я 4,64; С 1 11,75Найдено, %: С 60,00; Н 7,12; Я 4,59;С 1 10,624820435Благодаря соответствуошему выборуисходных веществ можно приготовить также следуюшие соединения;/2-изопропил-морфолинопропил-фтор- .бензоат-гидрохлорид с т. пл. 153-155 о;ЗоП р и м е р 2. З-Морфолинопропил-З,4-диметоксибензоат-гидрохлорид.Раствор 0,2 г натрия в 10 мл этаноладобавляют к 7 г 3-морфолинопропанола и11 метилового эфира 3,4-диметоксибензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 3 час при 180 оС, причемслужащий в качестве растворителя этаноли образуюшийся метанол отгоняют. Послеохлаждения реакционную смесь растворяют 40разбавленной соляной кислотой, осветляютгорячей с помощью активированного угля,фильтруют, затем охлажденный фильтратподщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают с помощью прокаленного карбоната./через раствор, Выделившийся 3-морфоли/ /нопропил-"3,4-диметоксибензоат-"гидрохлорид (10 г) отфильтровывают и высушивают,затем перекристаллизовывают из 150 млэтанола, т. пл-192 о,Вычислено, %: С 55,57; Н 6,99;Я 4,05; С 1 10,25Найдено, %: С 55,63; Н 6,98; М 4,02;С 1 10,19Благодаря соответствуюшему выборуисходных вешеств можно приготовить следу)ошие соединения;/3-морфолинопропил-метилбензоат-гидрохлорид с т. пл. 157-158 о;2-метил-пиперидинопропил-метилбензоат-гидрохлорид с т, пл, 142-145 о;2-морфо линопропил-м етилбензоат-г идрохлорид с т. пл. 204-205 о,П р и м е р 3. 1-Бензил-- (31фторбензоилокси)-пропил-пиперидинийхлорид,Приготовленный по примеру 1 раствор 44 г 3-пиперидинопропил-фторбензоатгидрохлорила в 75 мл воды смеп 1 ивают по.7.482043 каплям при охлаждении льдом с охлажденным раствором 8 г гидроокиси натрия в 10 мл воды. Смесь перемешивают вплоть до полного исчезновения кристаллического вещества, затем экстрагируют равным объе мом эфира, высушивают. Эфир отгоняют 10 г полученного 3-лилеридинопропилЗ фторбенд зоата, затем кипятят при наличиифлегмы в присутствии 10 г ацетона с 7,5 г бензилхлорида в течение 30 час. Выпадающие 1 О 8,75 г четвертичной соли после отфильтровывания перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола. Т. пл. 199-200 оС.Вычислено, %: С 67,42; Н 6,94;Я 3,57; С 1 9,05 15Найдено, %: С 67,20; Н 6,88; М 3,57; С 1 9,24Благодаря соответствующему выбору ис-с ходных веществ можно получить следующие соединения;201-метил- / -(2-фторбензоилокси)- пропил-пиперИдиниййодид с т. пл. 135-137 о;1-метил- / - (3-фторбензоилокси)- лролил-липеридинийиодид с т. пл. 158-160 оЮ4-метил--. (бензоилокси)-лропил- ф морфолинийиодидс т. пл. 159-160 о;1-бензил- / -(бензоилокси)-пропилииперидинийбромид с т. пл, 198-1990;1-бензил- 1/ -(2-фторбензоилокси)- лропилпиперидинийхлорид с т. пл, 171-173 о.,30 где К 1 - й 3 могутбыть одинаковымиили отличными и означают водород с прямойили разветвленной цепью алкил-, алкенил-, 4 О циклоалкил- или фенил;4 - атом водорода, с прямой или разветвленной цепью низших алкил-, алкенил в ,или бензильная группа;Я - атом кислорода или метилен;4 У . - кислотный остаток неорганическойили органической кислоты;Х 1 - ХЗ могут быть одинаковыми илиразличными. и означают каждый атом водорода или галоген, алкокси-, феноксигруппу,низшую алкильную группу, трфторметильнуюгруппу, или по два из нихвместе означаютметилендиоксигруппу, причем в случае, если бензильная группа является монозамещенной и Х 2, стоящий в б - положении -атом водорода, и К и К 2 означают по1метильной группе или 1 - метильная илиизолролильная группа, причем Р, - атомводорода и метильная группа, то Я 3 должен означать с прямой или разветвленной 6 О цепью алкил , алкенил-, циклоалкенил или П р и м е р 4. 1-"н-Бутил-(-"бен-/ зоилокси) -пропил-морфолинийбромид,Смесь из 4 г приготовленного по примеру 1 3-"морфолинопролилбензоата, 8 мл ацетонитрила и 3,25 г 1. - н-бутилбромида нагревают в тугоплавкой трубке лри 90 оС в течение 120 час, После охлаждения полученный раствор смешивают с ацетоном,и выпадающие кристаллы 1-"нбутил - "1( / -бензоилокси)-нропилморфолинийбромида перекристаллизуют из смеси ацетона и эфира. Выход продукта - 5 г; т. цл. 155- 156 оСВычислено, %: С 55,90; Н 7,30;3,63; В 20,68Найдено, %: С 56,0; Н 7,33; 83,63;В 20,73 П р и м е р 5. 1=Металлил-"1( / бензоилокси)-пролил=морфолинийхлорид,Смесь из 8 г приготовленного по примеру 1 З-.морфолинопролилбензоата и 14 г1 ц металлилхлорида нагревают в тугоплавкой трубке при 100 С в течение 200 час. Пос ле охлаждения выпадающий 1-металлил- -( / -бензоилокси)-пропилморфолинийхлорид лерекристаллизовывают из смеси ацетона , и этанола. ЯВыход продукта.7,9 г; т. пл."217-220 оС.Вычислено, %. С 66,61; Н 7,71;И 4,12 С 1 10,43Найдено, %; С 63,63; Н 7,55 Й 437, С 1 10,59Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно получить следующие соединения;/1-изопропил--(2-фторбензоилокси)- пропил-.липеридиниййодид с т. пл, 79-81 о;1-изолропил--(3-фторбензоилокси)- пропил-пилеридиниййодид с т. пл. 148-155 о;1-изолропил- )/ -(бензоилокситропил)- пиперидиниййодид с т. пл. 123-124 о;4-изолропил- / -(бензоилоксипролил)-морфолиниййодидс т.пл. 117-119 о;1-металлил- / -(бензоилокси)-пропилпилеридинийхлорид с т. пл. 201203 о. Предмет изобретения Способ получения сложных эфиров общейформулы ЙЗ Й 1-СН-С-СН -О-С22ХЙ 2 О ХЗЦ) или их солей общей формулы у Х 1Составитель МосинаРедактор Н.Джарагетти Техред И.Карандашова Кррер Е,Рожкова Изд. М,Цф Тираж 529 Подписное Заказ ЯфЯ ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 фенильную группу, или в случае,.если бензоильная группа является монозамешеннойи Х 2 - стоящая в Ц -положении этоксипервичная н-бутокси или первичная изобутоксигруппа, в то время как (д и Р,2 5означают по метильной группе, 3 долженозначать с прямой или.разветвленной цепьюалкил-, алкенил-, циклоалкил или фенилгругру, или в случае если бензоильная группаявляется монозамешенной и Х 2 означает 10первичную н-бутоксигруппу, в то времякак Кд и Р 2 означают по атому водорода,причем Я - метиленовая группа, то К 3должен означать с прямой или разветвлен-ной цепью алкил=, алкенил - , циклоалкилили фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является дизамешеиной, и Х 2означает стоящий вположении атомфтора, причем Х 1 означает стоящий в,м - "положении атом йода, Х 2 - стоящий в 2 Оф -положении атом хлора,; причем Хдозначает стояший в м-положении атом хлора и Я - атом кислорода, и Кд и Я 2означают по атому водорода, то Я 3 должен означать с прямой или разветвленной 25цепью алкил в , алкенил-, циклоалкил- илифенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является тризамешенной в положении 3, 4, 5 и Хд -Х 3 означают пометоксигруппе, иа) Кд и 2 означают по атому водорода,Пб) Кд означает этильную группу причем Й 2 г этильная или фенильная группа,и Я -метиленовая группа, то Я.3 долженозначать с прямой или разветвленной цепьюалкил-, алкенил., циклоалкил-. или фенилгруппу,отличающийся тем, чтоаминоспирт обшей формулый 3 йдМ СН С СН ОН2 гдед - Я 3 и Е имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты обшей формулы где Хд-Х 3 имеют указанные значения, например;. с галогенидом, сложным эфиром или ангидридом, в среде растворителя, например в бензоле, и целевой продукт выделяют или превращают в соль или целевой продукт получают из соответствующей соли известным способом,