Способ получения амида 4-(4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты или его соли

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик48 ПИ 1) Дополнительный к патенту - 2) Заявлено 09,08,72 (21) 1819087 51) М. Кл. С 07 с 103/30 1) Р 2141926 рноритет 20.08,7 асудврственный иамитетСаввта Министрав СССРаа делам иаабретвнийи аткрытийБюллетень а 30 ликовацо 15.08. ата опубликования описания 21,09(ФРГ)граццая фирмарл Томэ Гмб(ФРГ) Никль нгсль, И цтель Д 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДА 4-(4-БИфЕНИЛИЛ)-ОКСИМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО СОЛИли его соли, то помимо эф ого действия,показали ски актив ение явля сй формулы 1 ективцого биологич редлагаемое соедин таутоме илц Изобретение относится к области получения новых производных карбоновых кислот, в частности к способу получения амида 4-(4- бифецилил) -4- оксимасляцой кислоты, который может быть использован в фармацевтической промышленности.Известен способ получения амида 4-(4-бифецилил) -3-оксимасляной кислоты, заключающийся в конденсации металлоорганического соединения с 2,3-эпоксипропилгалогснидом. Полученный при этом продукт реакции последовательно обрабатывают производным нитрила и водой. Полученное по известному способу соединение хотя и обладает биологически активным действием, однако оцо является токсичным, вследствие чего известное соединение не находит широкого применения в фармацевтической промышленности.Предлагают способ получения нового производного амида оксимасляной кислоты - амида 4- (4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты общей формулы 1 ется = в,5 раза мецес токсичным по сравцсцшо с известным аналогичным.В указанной выше формуле 111 - атом водорода или галогеца, ццан-, ццтро- цли амццо группа; К - атом водорода цли галогеца;Я; ц К 4, которые могут быть одинаковыми цлц разлцчцыми, означают атом водорода, цсзамешецный цлц замсшеццый окси-цлц низшей алкоксцгруппой алкцльный радикал с 1 - 5 10 атомами углерода, фенильный радикал, который может быть замешен атомом галогеца, трифторметцловой, окси-, низшей алкильцойпли алкоксигруипой, или Йз и К 4 Вместе с атомом азота означают незамешенный цлц замс шеццый низшим алкцльным радикалом радикал цирролцдцца. шшерцдцца, морфолпца или пцпсразица.Способ заключается в том, что амид 4-(4 бифсцилил) -4-оксомасляной кислоты обшей 20 формлы 11011 6( )- -1 и 1 Л-:/111г1 Ц 55 где Йь Еъ Ез, Й 4 имеют указаццые выше зпачепия, Я, - атом водорода, пезамещсцныйплп замещенный окси-или цизшей алкокспгруппой алькильный радикал с 1 - 3 атомампуглерода, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом ца основе водородав среде растворителя, например спирта пливоды, с последующим выделением целевогопродукта или переводом его в соль известнымспособом.В качестве восстанавливающего агента целесообразно использовать ооргидрид металла.Восстановление при этом ведут в среде растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, тетрагидрофураца, диоксапа, воды притемпературе 0 - 50 С. В качестве восстанавливающего агента можно также использоватьводород. Процесс в таком случае ведут в среде органического растворителя метанола илпуксусного эфира прп 0 100 С и давлеппидо100 атм в присутствии катализатора гидрогепизации. В качестве катализатора гпдрогеппзации можно использовать, например, никельили кобальч Рснся, палладийживотиый уголь.П р и м е р 1. и-Бутиламид 4-(2-фтор-бифенилил) -4-окспмасляцой кислоты,В раствор 11,1 г (0,034 моль) и-бутиламида 4 - (2-фтор-бифецилил) -4-оксомасляцойкислоты (т. пл. 114 С) в 200 мл этапола прибавляют порциями и при комнатной температуре 1,5 г (0,04 моль) боргидрида натрия,Смесь перемешивают в тсчсцие 8 ч при комнатной температуре, оставляют стоять ца ночьи нейтрализуют при охлаждении льдом разбавленной соляцой кислотой. 1(оццептрируютв вакууме и прибавляют к хлористому метилену и воде. Отделяют названную выше фазу,концентрируют ее и перекристаллизовываютиз циклогексана/уксусцого эфира. Получаютн-бутиламид 4- (2-фтор.4-бифепилцл) -4-оксимасляной кислоты, Точка плавления 95 в Эб" С,выход 95% от теоретического,П р и м е р 2. 2-Оксиэтиламид 4-(2-фторбифег 1 илил) -4-оксим асляпой кпслоть 1,Получают аналогично примеру 1, пз 2-оксиэтиламида 4- (2-фторбифсцплпл) -4-оксомасляпой кислоты (т, пл. 109 в 1 С) и бороводорода натрия в этацоле. Выход 51,5% от теоретического, т. пл. 100 в 1 С (из уксусного эфира).П р и м е р 3. Пропиламид 4-(4-бифеппл)4-оксимасляной кислоты.К, 5 г (0,0168 моль) пропиламида 4-(4-бифепилил) -4-оксомасляиой кислоты (т. пл. 156- 158 С) в 50 мг метанола прибавляют порциямп 1,2 г (0,0336 моль) боргидрида натрияпри перемешивации, которое продолжают в 5 10 15 20 25 Зо 40 45 50 60 4течение 2 ч при комнатной температуре, Затемдистиллируют растворитель в вакууме, сме шивают оста 1 ощийся осадок с водой и отсасывают. Остаток на путче растворяют в хлористом метилеце, фильтруют пад животным углем и прибавляют к раствору петролейпый эфир до помутнения.Выкристаллизовывающийся при этом вроппламид 4- (4-бифецилил) -4-оксимасляпой кислоты плавится при 113 114 С. Выход 2 г (40% от теоретического).П р и м е р 4. Амид 4- (4-бпфенилил) -4-окси. масляной кислоты, Г 1 олучают аналогично примеру 3 из амида 4-(4-оифецилил)-4-оксомасляцой кислоты (т. пл. 198 - 199 С). Выход 83% от теоретического, т, пл. 136 в 1 С.П р и м е р 5. 1 Лзопропиламид 4-(2-фтор- бпфепилил) -4-оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из изопропилампда 4- (2, 4-бифепилил) -4-оксомасляцой кислоты (т. пл. 132 С). Выход 93% от теоретического, т. пл. 146 - 147" С.П р и м е р 6, Пропиламид 4- (2-фтор-бпфсцилил) -4-оксимасляцой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из пропплампда 4. (2- фтор-бифенилил) -4-оксомасляцой кислоты (т. пл. 115 - 116 С). Выход 70% от теоретического, т. пл. 94 С.П р и м е р 7. Диметиламид 4- (2-фтор-бифепилил) -4-оксимасляцой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из диметиламида 4-(2- фтор-бифеиилпл) -4-оксомасляцоц кислоп(т. пл, 87 - 88 С). Выход 73% от теоретического, т. пл. 114 - 115 С.П р и м е р 8, Этиламид 4- (4-бифенилил) -4- оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из этипамида 4-(4-бифецилил)-4- оксомасляной кислоты (т. пл. 161 - 162" С). Вы. ход 75% от теоретического, т. пл. 128 в 129 С,П р и м е р 9. Диметиламид 4-(4-бифецилпл)-4-оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 пз дпметиламида 4-(4-бпфепилил) -4-оксомасляпой кислоты (т. пл. 125 - 126 С), Выход 62% от теоретического, т. пл. 73 - -74 С.П р и м с р 10. 1 Лзопропиламид 4. (2-хлор-бифецилил)-4-оксимасляпой кислоты, Получают апалогичпо примеру 3 из пзопропиламида 4- (2-хлор-бифецил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 121 - 12 У С). Выход 84% от теоретического, т, пл. 137 - 139 С.П р и м е р 11, Амид 4- (2-хлор-бифецил)- 4-оксимасляпой осло.Получают аналогично примеру 3 из амида 4- (2-хлор-бифспилпл) -4-оксомасляцой кислоты (т.пл. 166 168 С). Выход 77% от теоретического, т. пл. 89 - 91 С,П р и м с р 12. Амид 4- (2, 3-дихлор-бифечилил) -4.оксимасляной кислоты.Получают аналогично примеру 3 из амида 4- (2,3-дихлор -4-бифенилил) -4 - оксомасляной кислоты (т, пл. 185 186 С). Выход 62% от теоретического, т. пл. 149 -150 С.П р и м с р 13. Диэтиламид 4-(2-фтор-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты, Получают(т, пл. 53 С). Выход 55% от теоретического,т. пл. 67 - 69 С.П р и м е р 14. Амид 4- (2-бром.4-бифенилил) -4-оксимасляпой кислоты.Получают аналогично примеру 3 из амида4- (2-бром-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл, 175 С). Выход 61% от теоретического, т. пл. 85 - 87 С.П р и м е р 15. (4-Гидроксифенил) -амид(4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты,Получают аналогично примеру 3 из (4-гидроксифенил) -амида 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 191 - 192 С). Выход58% от теоретического, т. пл. 184 в 1 С,Пример 16. (4-Оксифенил)-амцд 4-(2 фтор-бифенилил) -4-оксимасляцой кислоть.Получают аналогично примеру 3 из (4-оксифенил)-амида 4-(2-фторбифецилил)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 178 - 180 С). Выход84% от теоретического, т. пл. 157 в 1 С.П р и м е р 17. (4-Этоксифенил) -амид 4- (4 бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.Получают аналогично примеру 3 цз (4 этоксифенил) -амида- (4-бифенилил) - 4-оксои асля ной кислоты (т, пл, 181 - 182 С) . Выход72% от теоретического, т. пл. 144 в 1 С,П р и м е р 18. (3 - Трифторметилфецил)амид 4-(4-бифецилил).4-оксимасляной кислоты.Получают аналогично примеру 3 из (3-трифторметилфенил) -амида 4- (4-бифепилцл) -4 оксомасляной кислоты (т. пл. 174 - 176 С), Выход 68% от теоретического, т, пл. 140 в 141 С.П р и м е р 19. (4-Этоксифенил) -амид 4- (2 фтор-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты,Получают аналогично примеру 3 из (4 этоксифенил) -амида 4- (2-фтор-бифенилил)4-оксомасляной кислоты (т. пл. 158 в 1 С).Выход 98% от теоретического, т. пл. 141 -142 С.П р и м е р 20. (2-Метилфенил) -амид 4- (4 бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.Получают согласно примеру 3 из (2-метилфенил) -амида - 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляцой кислоты (т.пл, 170 - 171 С). Выход 81%от теоретического, т. пл. 148 С.П р и м е р 21, Пиперидид 4-(2-фтор-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.Получают аналогично примеру 3 из пиперидида 4- (2-фтор-бифецилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 83 - 85 С). Выход 59% оттеоретического, т. пл. 55 - 57 С.П р и м е р 22. Морфолид 4- (2-фтор-бифенил) -4-оксимасляцой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из морфолида 4-(2-фторбифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл.121 - 122 С). Выход 88% от теоретическогот. пл. 108 - 109 С,П р и м е р 23. Амид 4-(4-хлор-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты. Получают аналогично примеру 3 из амида 4-(4-хлор-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл, 194 С).5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 Выход 90% от теоретического,181 С.П р и м е р 24. Амид 4- (4-фторбпфснплпл)- 4-оксцмасляной кислоты.Получают согласно примеру 3 пз амида 4. (4-фторбпфецплил) -4-оксомасляцой кислоты (т. пл. 193 - 194 С). Выход 66% от теоретического, т, пл. 159 - 160" С.П р и м е р 25. (3-Хлорфецил) -амид 4-(4- бцфенилил) -4-окспмасляцой кислоты,Получают согласно примеру 3 пз (3-хлорфецил) -амида 4- (4-бпфецплил) -4-оксомасляной кислоты (т, пл. 191 - 192 С). Выход 96% от теоретического, т. пл. 126 в 1 С.П р и м е р 26. Л-метилпиперазпд 4-(2-фтор 4-бпфецилил) -4-оксимасляной кислоты.Получают аналогично примеру 3 пз Х-метилпцперазнда 4- (2-фтор-бифенцлил) -4-оксомасляцой кислоты (т. пл. 103 - 104 С). Выход 90% от теоретического, т. пл. 92 - 94 С.П р и мер 27. Амид 4-(2-фтор-бифснцлил) -4-оксимасляцой кислоты. 1,36 г (0,005 моль) амида 4- (2-фтор-бифеццлил) -4-оксом а сл я ной кислоты (т. пл. 150 - 151 С) в 100 мл метанола гидрируют прп применении палладпя па угле (10,;1-ном) в качествс катализатора при комнатной температуре и 5 атм давления в автоклаве до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают катализатор и дистиллируют в вакууме.Оставшийся осадок перекристаллпзовывают пз циклогексана/уксусцого эфира. Получают амид 4- (2-фтор-бифенцлил) -4-оксцмасляцой кислоты с т. пл, 138 С. Выход 0,6 г (44,3% от тсорстпческого) .П р и м е р 28. Амид 4-(2-фтор-бпфенплил) -4-окспмасляной кислоты, Гцдрируют раствор 5,4 г (0,02 моль) амида 4-(2-фтор- бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл.150 - 151 С) в 200 мл уксусного эфира, прибавляя 0,2 г никеля Ренея при 70 С и 5 атм давления в автоклаве до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают катализатор, отгоняют растворитель в вакууме и перекристаллцзовывают остающийся осадок из циклогексаца/уксусного эфира.Получают амид 4- (2-фтор-бифецилил) -4- оксцмасляцой кислоты с т. пл. 137 - 138" С. Выход 2,5 г (46,4% от теоретического).П р и м е р 29. Метиламцд 4- (2-хлор-бифецилил) -4-оксимасляной кислоты.К 6 г (0,02 моль) 5-(2-хлор-бифен ппл)-5- гидрокси-метил-пцрролидинона (т. пл, 208 - 209 С) в 50 мл метанола прибавляют порциями, размешивая 1,5 г (0,04 моль) бороводорода натрия. По окончании подачи продолжают размешцвацпе еще в течение 8 ч прп комнатной температуре, отгоняют растворцтель, смешивают остающийся осадок с водой и выделенное масло экстрагируют уксусным эфиром, Раствор уксусного эфира сушат и освобождают его от растворителя, Оставшийся осадок кристаллизуют при растирании с ццклогексаном/уксусным эфиром. После пере- кристаллизации пз уксусного эфира получают. ( (." - (,.,14-. 55 74,5 г метиламида 4- (2-хлор-бифепилил) -4 оксимасляцой кислоп с т. пл.108 10С.П р и м е р 30. Метиламид 4- (4-б(ц 1)си(1 лил) -4-оксимасляцой кислоты,К 7 г (0,026 моль) смеси из метиламида 4(4-бифецил) -4-оксомасляцой кислот и 5- (4 бифецнлцл) -5-гидроксц- метил-пирролидипоца в 50 мл метанола частями добавляют,перемешивая 1,9 г (0,052 моль) бороводороданатрия. По окопчаш(и подачи продолжакггцеремешивацие в течецие б ч, затем отгоця(отрастворитель и к остающемуся осадку прибавляют воду. По истечении некоторого временисырой продукт кристаллизуется, его отсасыва.(от и перекрцсталлизовывают из цик 5 ц)геке.1 га/уксусного эфира. Получани 4,5 г (64% )теоретического) метиламцда 4- (4-бифецилил) -4-оксимасляпой кислоты с т. цл. 104- -106 С.П р имер 31. Этиламид 4- (2-хлор-бифсццлил) -4-оксцмасляпой кислоты,Г 1 олучают аналог)пи(о примеру 30 из смесиэтиламида 4- (2-хлор-бифецилил) -4-оксомасляцой кислоты и 5- (2-хлор-бифенилил) -5 окси-этил-пирролидиноца. Выход 30% Оттеоретического, т. пл. 97 - 99" С.Пример 32. Амид 4-(2-ццтро-бифеццлил)-4-оксимасляной кислоты. 9 г (0,030 моль)4- (2-цитро-бифецилил) -4-оксоамида масляной кислоты в 125 мл этанола восстанавливают 1,15 г (0,031 моль) бороводорода натрияпри комнатцои температуре. Переработку проводят аналогично примеру 30 и таким образомполучают после перекристаллизаццц из этилецхлорида амид 4- (2-цитро-бифенилил) -4 оксимасляцой кислоты с т, пл, 129,5 - 130 С,Выход 88/ то тсоретического.с 7П р и м е р 33, (2-Оксиэтцл) -амид 4- ( -питро-бифенилил) -4-оксцмасляцой кислоты.Раствор 12,8 г (0,037 моль) (2-оксиэтил)амида 4- (2-ц 5 ггро-бифеилил) -4-оксомасляцой кислоты в 200 мл этацола восстанавливают прц комнатной температуре 1,45 г (0,038моль) бороводорода натрия аналогично примеру 32, Продукт восстановления церекристаллизовывают из этилецхлорида и получаю((2-оксиэтил) -амид 4- (2-нитро-бифецилцл)4-оксимасляцой кислоты с т, нл. 114 С. Выход47% от теоретического.П р и м е р 34. Диметиламцд 4- (2-цитробифецилил) -4-оксимасляцой кислоты, Получают аналогично примеру 3 из 10,8 г (0,33 моль)дцметиламцда 4- (2-цитро-бцфепилгг) -4-ок,гсомасляцой кислоты восстановлением Оороводородом натрия в этацоле, Выход 68 /о от теоО(ретического, т, пл, 120 С (из уксусного эфира).П р и м е р 35. Амид 4- (3-хлорбифецилил)4-оксимасляцой кислоты. Получают аналоги 1 цо примеру 1 восстановлением амида 4-(3 хлор-бифецилил) -4-оксомасляной кислотыбороводородом натрия, Выход 87 % от теоретического, т, пл. 115 - 116 С.П р и м е р 36. Амид 4- (2-циац-бифенцлцл)-4-оксимасляцой кислоты. Получаот аналогично примеру 1 восстацовлецием амида 4(2-циац-бцфецнлил) -4-оксомасляцой к(кло. 8пя бороводородом натрия. Выход 91 Ъ от теоретического, т. нл. 133 - 134 С.П р и м е р 37. Амид 4- (2-амгио-бифеццлцл) -4-оксцасл 5 ной кцсг(О(ь. Суспецзци 8,5 г (0,03 моль) амида 4- (2-цитро-бцфеццлцл-4-оксомасляцой кислоты (т, пл. 164 -- 165 С) в 100 мл этацола гидрируют с 5 г пикеля Рснея при комнатной температуре и давлеции водорода 100 атм. Удаляют катали- (О затор, концентриру:от раствор и получаютпосле церскристаллизаццц из уксусного эфира амид 4- (2-а мино-бцфеццлил) -4-оксимасляцоц кислоты с т. пл. 93 - 94 С, род)(ет и зоб ) Отп(5 1, Способ получения амида 4-(4-бцфеццлил) - 1-)кои)(1 с,5)иой 1 ислоть ОбцеЙ (1)Ор(у.лы 120 О ,Ь)0В,-(,1-"1- и 1--11. 25и которой Й,атом водорода пли галогсна, цац-, цитро-, или амццогруппа;1 - атом водорода цли галогеиа;Й) и Й 4, которые могуг быпгь одицаковыми цлц ЗО различными, означают атом водорода, цезамецсецг(ый илп замсщеш(ый окси- или низшей алкоксигруппой алкцльцый радикал с 1 - 5 атомами углерода, фецильцый радикал, который может быть замещец атомом галогена, 35 трифторметпловой, окси-, низшей алкильцойцли алкоксигруппой, цли Й-и Й 4 вместе с атомом азота означают цезамещеццый или замещенный низшим алкилом радикал пирролидица, пиперидица, морфолица или пиперазица, 40 или его соли, отличи(ощийся тем, что амид 4(4-бифецилил) -4-оксомасляцой кислоты общсй формуль( 11(45 В и ;1;- .-1;, 1,; - (. - ;Г)4 цлц его таутомср Об(цей ормулы 1150 в которой Й(, Й 2, Йи Й 4 име(от указаш(ые выше зцачения Й представляет собой атом 50 водорода, незамещецный или замещенныйокси- или низшей аклоксцгруппой алкильцьш радикал с 1 - -3 атомами углерода, подверга.ют взаимодействию с восстанавливающим агспто.,( на основе водорода в среде раствори.55 тел 5(, ц 1 приме) сир Га цли ВОДЫ, с цослеДмю.481151 10 Составитель Т. КалининаТехред Л. Казачкова Редактор Л, Йовожилова Корректор А Дзесова Заказ3102 Изд.1754 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5МОТ, Загорский филиал цим выделением целевого продукта нли переводом его в соль известным способом.2. Способ по и.1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента нспользу 1 от боргидрид металла, и процесс ведут при температуре 0 - 50 С. 3. Способ по п.1, отяачающпйся тем, чтов качестве восстанавливающего агента используют водород, и процесс ведут в присутствии катализатора гидрогеннзации, например нике ля или кобальта Ренея, при температуре0 в 1 С и давлении до 100 атм.