Способ получения 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты

/2832510/23- 02.10.74 51) М. 07 С 53/ Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытий31) 511349 (33) с 1 аА 3) УДК 547.6607(088.8) Опубликовано 0709 етень07,0 а опубликованн, описанн Иностранцыжер Джеймс Тулл .и Дэвид Грегори Мелилло(США) Авторызоб ретени ЕТайЬ)- Т% ЖНЧЯСЫМ ) Иностранная фирмаМерк энд Ко, Инк ЛЪ ОТИС) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-МЕТИЛИНДАНОН-УКСУСНОЧ КИСЛОТЫ тра гало бора и ацня каоль на ельно 0 22) Заявлено 25, 10. 79(2 23) Приоритет 24. 09. 75(3 Изобретение касается способа получения 5-фтор-инданон-уксусной кислоты, являющейся промежуточным продуктом для получения 5-фтор-метил-( и -метилсульфинилбензилиден)-инде 5нил-уксусной кислоты (1), проявляющей биологическую активность, и ранее не описанной.Цель изобретения - синтез 5-фтор-метил-инданон-уксусной кислоты,.Окоторая позволяет упростить способполучения соединения (1).Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения 5-фтор 15-2-метилинданон-уксусной кислоты,фторбензол подвергают взаимодействиюс гамма-карбонилгалоид-гамма-валеролактоном или гамма-карбокси-гаммавалеролактоном, или ангидридом гамма-карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатораЛьюиса и полученный при этом гаммав( й -фторбензоил)-гамма-валеролактоннагревают в среде 0 -дихлорбенэолапри температуре его кипения в присутствии хлористого или бромистого алюминия,Спосвания а об основан на реакции ацилиророматических соединений и цикл эации кетонов в присутствии кислот Люиса по Фриделю-Крафтсу 111 .Ацилирование фторбензола по реак ции Фриделя-Крафтса гамма-карбонилгалогенид-гамма-валеролактоном можно проводить при избытке фторбензола, в инертном растворителе, таком как сероуглерод, полигалогенировьнный углеводород, углеводород или нитроуглеводород, или их смеси, предпочтительными являются неводные растворители. Предпочтительные растворители включают дихлорэтан, хлороформ, метилендихлорид, О -дихлорбензол, нитробенэол, сероуглерод и гексан. Реакция протекает в интервале температур от 0 С до температуры кипения системы, предпочтительно 5-25 С. Скорость реакции зависит от температуры ее проведения. Время реакции не является критическим и реакцию проводят до тех пор, пока она практически не пройдет полностью. Ацилирование катализируют кислотами Люиса, такими как тригалогениды галлия, алюминия, сурьмы, те гениды титана, тригалогениды тригалогениды железа. Концентр тали- затора от 0,001 ло 10,0 м 1 моль валеролактона, прелпочтит ,01 9577 б 03,0 моль. Предпочтительными катализаторами являются хлористый и бромистый алюминий Фторбензол как реагент обычно присутствует в избыточном количестве. Избыток фторбензола, который также действует как растворитель, способст вует образованию желаемого продукта. Галогенангидрид кислоты обычно добавляют к смеси фторбенэола и катализатора, хотя катализатор можно добавлять к смеси галогенангидрида кислоты и 1 О фторбензола, или фторбензол можно добавлять к смеси катализатора и галогенангидрида кислоты. Более 1 эквивалента катализатора по отношению к галогенангидриду кислоты необходимо для того, чтобы реакция протекала с 2,0 эквивалентами, т.е. теоретическим количеством для данной реакции.Предпочтительно применяют 2-3 эквивалентов галогенида алюминия и в частности 2,2-2,5, Давление не оказывает влияния на реакцию, Обычно реакцию проводят при атмосферном давлении в открытой системе. Продуктом ацелирования по Фриделю-Крафтсу является гамма-( О -фторбензоил)-гамма-валеро 25 лактон.При использовании гамма-.карбоксигамма-валеролактона дополнительно к перечисленным катализаторам могут быть использованы фтористый водород, ЗО серная и полифосфорная кислота.Гамма-( и -фторбензоил)-гамма-валеролактон циклизуют нагреванием с катализатором, кислотой Льюиса, о 80- 200 С, преимущественно 105-180 С. Ско рость реакции зависит от.температуры, при которой ее проводят. Время реакции не является критическим и обычно реакцию ведут до тех пор, пока она практичес" ки не пройдет до конца. Кислотами 40 Льюиса, применяемыми в качестве катализаторов, являются те же кислоты, которые используют в вышеописанном ацилировании по Фриделю-Крафтсу, преимущественно тригалогениды алюминия, 45 и предпочтительно хлористый алюминий. Катализатор нрисутствует в концентрации 0,001-10,0 моль на 1 моль валеролактона, преимущественно 0,01-3,0 моль,-50Циклиэацию можно проводить в раст- ворителе таком как галогенированный углеводород, нитрированный углеводород или расплавленная соль. Предпочтитепьными растворителями являются смесь хлористого натрия и хлористого алюминия, в частности 0 -дихлорбенэол.Давление не влияет .на данную реакцию. В общем случае реакцию проводят при атмосферном давлении в открытой системе. При реакции образуется смесь 5-фтор-метилинданон-уксусной кислоты и 5-фторинданон-пропионовой кислоты, с преобладанием инданон- -уксусной кислоты, когда реакцию проводят при повышеннойтемпературе. 65 Циклизацию можно проводить в том же самом реакторе, что и ацилирование, добавлением дополнительного катализатора, если это необходимо, для замещения разрушенного количества и нагреванием реакционной смеси для циклизации гамма-( О -фторбенэоил)-гамма-валеролактона. Когда комбинируют две стадии, то предпочтительно использовать высококипящий растворитель, который можно нагревать до более высоких температур, необходимых для цик)лизации, например 0 -дихлорбензол. П р и м е р 1, Гамма-карбонилхлорид-гамма-валеролактон.Частичный раствор 12,0 г (0,832моль) гамма-карбокси-гамма-валеролактона и 12,0 г (0,01 моль) перегнанного хлористого тионила обрабатывают5 каплями ДМФ (диметилформамида) изатем нагревают при 50 ОС до тех пор,пока не перестанет выделяться газ(около б ч) . Систему присоединяютк вакуумной откачке для удаления непрореагировавшего хлористого тионила,после чего продукт перегоняют с получением гамма-карбонилхлорид-гаммавалеролактона, т.кип. 85-8 боС/0,9 ммрт. ст., в виде бесцветной жидкости,Аналогичным образом, когда вместохлористого тионила применяют треххлористый фосфор, пятихлористый фосфорили хлорокись углерода, в соответствии с вышеописанным примером, получаютаналогичные результаты,Соответственно, когда применяютэквивалентное количество трехбромистого фосфора, пятибромистого фосфора,бромокиси углерода или бромистый тионил, вместо хлористого тионила в вышеприведенном примере, получают гамма-карбонилбромид-гамма-валеролактон.П р и м е р 2, Гамма-(пара-фторбензоил)-гамма-валеролактон,77,8 г (0,478 моль) гамма-карбонил;хлорид-гамма-валеролактона добавляютпо каплям к суспензии 147 г (1,10 моль)хлористого алюминия и 138 г (1,43 моль)фторбензола, которую поддерживают при12-15 ОС. Суспензию перемешивают дополнительного 1 ч при 12-15 С послетого, как добавление завершают, и втечение дополнительных 15 ч при температуре окружающей средь,. Илообразнуюсмесь охлаждают до 10 ОС и добавляют100 мл диэтилового эфира (выделениетепла), получая раствор, Раствор выливают в смесь льда и соляной кислоты, еще добавляют диэтиловый эфир,и слои разделяют, Водный слой подвер. -гают обратной экстракции диэтиловымэфиром. Эфирные экстракты объединяюти промывают соляной кислотой (2 И), водой, насыщенным водным бикарбонатомнатрия (2 раза), водой, сушат и концентрируют, получая влажное желтоетвердое вещество.Твердое вецество растворяют в 100 млиэопропанола при 45 ОС, охлаждают, за- .травливают кристаллами и оставляют стоять при 5 С 2 ч. Добавляют 100 мл гексана. Раствор выдерживают 1 ч при5 ОС, фильтруют, промывают 60 мм смеси 1/1 изопропанола и гексана, 60 млгексана и сушат в вакууме, получаябелое твердое вещество с т.пл. 48,550 С, Выход 74,49 г.Маточную жидкость от укаэанной выше операции растворяют в 75 мл иэопропанола.и охлаждают в холодильнике, получая двухфазный раствор (т.е. продуктвымасливается), Двухфазную смесь затравливают криста.,лами, оставляют сто 15ять 3 дня, Фильтруют, промывают трираза смесью 50/50 изопропанола и гексана, затем два раза гексаном и сушат,получая белое твердое вещество. Выход.5,7 Д г.20Аналогичным образом, когда используется эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористогоалюминия в вышеописанном примере, получают сходные результаты,П р и м е р 3. Гамма-(й -Фторбензоил)-гамма-валеролактон.К 0,5 моль Фторбензола и 0,2 мольсерной кислоты при 80 С добавляютопорциями 0,2 моль гамма-карбоксигамма-валеролактона, Смесь выдерживают при 80 ОС дополнительно 1 ч, охлаждают до 10 С и добавляют 100 млэфира. Смесь выливают в лед и добавляют 100 мл эфира. Слои разделяют,и водный слой сноваэкстрагируют эфи ром, а эфирные экстракты объединяют.Объединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным бикарбонатомнатрия (дважды), водой, сушат и концентрируют до сырого продукта. 40Аналогично, когда применяют эквивалентное количество соляной кислоты,полифосфорной кислоты или одной извышеперечисленных кислот Льюиса, такой как хлористый или бромистый алюминий, вместо серной кислоты, получают те же результаты, Когда используютлибо.хлористый, либо бромистый алюминий, продукт реакции выливают в смесьльда и соляной кислоты. Когда в качестве катализатора применяют кислотыЛьюиса, требуется 0,64 моль катализатора.П р и м е р 4. Гамма-( П -Фторбенэоил)-гамма-валеролактон.К перемешиваемому раствору:;0,5 моль фторбензола и 0,2 моль ангидрида гамма-карбокси-гамма-валеролактона добавляют 0,9 моль безводногопорошка хлористого алюминия порциями,для поддержания умеренной скорости 60орошения. После завершения добавленияреакционную смесь нагревают с орошением еще 1 ч. Смесь охлаждают до10 фС и добавляют 100 мл эфира, затемвыпивают в смесь льда и соляной кислоты и добавляют 100 мл эфира. Слоиразделяют, и водный слой снова экстрагируют эфиром, а эфирные экстракты объединяют. Объединенные эфирные экстракты промывают соляной кислотой (2.1), водой, насыщенным бикарбонатом натрия (дважды), водой, суиат и концентрируют с получением сырого.продукта.Аналогичным образом, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают те же результаты.П р и м е р 5, 5-Фтор-метил-инданон-уксусная кислота.Раствор 2,096 г (9;4 моль) гаммав( П -фторбензоил) -гамма-валеролактона 2,760 г (20,7 моль, 2,2 эквивалента) безводного хлористого алюминия и 8,0 мл перегнанного 0 -дихлорбензола нагревают до температуры дефлегмации 10 мин (газ все еще выделяет-ся но с го-аздо более медленной скоростью, чем в начале). Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2 М соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают2 И соляной кислотой, водой и насыценным бикарбонатом натрия, Основныеводные экстракты содержат кислотныйпродукт. Основной водный раствор промывают простым эфиром, нейтрализуютсоляной кислотой, экстрагируют метилендихлоридом, сушат и концентрируЮт,получая 5-Фтор-метил-инданон-уксусную кислоту. Выход 1,862 г смолообразного вецества. Аналогичным образом, когда используют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают сходные результаты.Аналогичным образом, когда в описанном выше примере вместо хлористого алюминия используют .каталитическиэффективное количество фтористого водорода, полифосфорной кислоты или серной кислоты, получают сходные результаты.П р и м е р 65-фтор-метилинданонв уксусн кислота,К перемеииваеиому раствору 138 г (1,43 моль, эквивалентов) фторбенэола и 63 г (0,47 моль) гамма-карбоксигамма-валеролактона добавляют 206 г (1,55 моль, 3,3 эквивалента) хлористого алюминия порциями, Образующую смесь нагревают с ороиением 5 ч.150 мл О -дихлорбензола добавляютв реакционную смесь, и смесь нагревают для отгонки избытка фторбензола, Реакционную смесь нагревают с орошением 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2 н.соляной кислоты, воды и насыщенного бикарбоната натрия. Основной водный экстракт, содержащий кислотный продукт, промывают эфиром, ней"957760 Формула изобретения Составитель н. АнтиповаРе.пактор Н. Киштулинец Техред Т.фанта Корректор Г. Решетник Заказ 6634/50 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, 14 осква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Рили 1 л ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 трагизуггт 2 и. ;олиной кислотой, суют и концентрируют до 5-фтор-метилиндацои-уксусной кислоты,Аналогично, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, 5получают одинаковые резулЬтаты.Если каталитически активное Моличество безводной плавиковой, полифосфорной или серной кислоты применяютвместо хлористого алюминия, то получают те же результаты,Аналогично, те же результаты получают, когда применяют эквивалентноеколичество нитробензола вместо 6 -дихлорбензола. 15П р и м е р 7, 5-Фтор-метилинданон-уксусная кислота.Смесь 147 г (1,10 моль, 2,3 эквивалента) хлористого алюминия и 138 г(1,43 глольг 3 эквивалентов) Фторбенэола охлаждают до 15 С. 68,8 г(0,478 моль) гамиа-карбонилхлорид-гамма-валеролактона добавляют покаплям к интенсивно перемешиваемойсуспензии при поддержании ее теглпературы от 10 до 15 С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до окружающей температуры иперемешивают в течение ночи. 150 мло -дихлорбензола добавляют в реакционную смесь, й смесь нагревают дляотгонки избеиЮа фзорбензола. Смесьнагревают с орошением 10 мин, Реакционную смесь охлаждают докомнатной теглпературы и выливают в смесьльда и 2 н. соляной кислоты, затем ,35ее экстрагируют диэтиловым эфиром.Эфирный экстракт промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщеннымбикарбонатом натрия. Основной водныйэкстракт, содержащий кислотный продукт, промывают эфиром, нейтрализуют2 н, соляной кислотой, сушат и кон-.центрируют до 5-фтор-метилинданон 3-уксусной кислоты,Аналогичным образом, когда применяют эквивалентное количество бромис"того алюминия вместо хлористого, получают те же результаты.Одинаковые результаты получаюттакже, когда применяют эквивалентноеколичество нитробензола вместо О-дихпорбензола.П р и м е р 8. 5-фтор-метилиндацон-уксусная кислота,Смесь 147 г (1,10 моль, 2,3 эквивалента) хлористого алюминия и 138 г (1,43 моль,З эквивалентов)фторбензола охлаждают до 15 С. 72, 9 г (0,27 моль) ангидрида гамма-карбокси-гамма-валеролактона,добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемойсуспензии при сохране нии теглпературы от 10 до 15"С. После окончания добавления реактивную смесь нагревают до окружающей температуры и перемешивают в течение ночи.150 мл о -дихлорбензола добавляют в реакционную смесь, и смесь нагревают для отгонки избытка фторбензола. Смесь нагревают с орошением 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2 н. соляной кислоты, затем ее экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным бикарбонатом натрия, Основной водный экстракт содержащий кислотный продукт, промывают эфиром, нейтрализуют 2 н. соляной кислотой, сушат и концентрируют до получения 5-фтор-метилинданоц- -3-уксусной кислоты.Аналогично, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают те же результаты.Аналогичные результаты получают и тогда, когда применяют эквивалентное количество нитробензола вместо ,0 -дихлорбензола. Способ получения 5-фтор-метилинданон-уксусной кислоты, о т л ич а ю щ и й с я тем, что фторбензолподвергают взаимодействию с гаммакарбонилгалоид-гамма-валеролактонсмили гамма-карбокси-гамма-валеролактоном, или ангидридом гамма-карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатора Льюисаи полученный при этом гамма-(П -фторбензоил)-гамма-валеролактон нагревают в среде Р -дихлорбензола при температуре его кипения в присутствиихлористого или бромистого алюминия.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. И1968, "Химия", с. 769-770