Способ получения 3-замещенных рифамицинов

(бЗ 47. 89.07088.8) 25.09.74.Бюллетень 35 овация описания 29,10.75 та опубл Иностранцыоло Мадми и (Италия 12) Авторы изобретения енато ри ностранная фирмауппо Лепетит, С. п. А."(11) Заявител 4) СПОСО ИНО ЕШЕННЫХ РИФ УЧЕНИЯ Предлагается способ получения новых зводных рифамипина 3 Ч, обладаю- значительноЯ антимикробной активнрстью, мицинов 8 еныых рифа Способ получе общей формулы ют или бензимидазольный остаток, и полизамешенный в бензоньном логеном, низшим алкилом, низши лкил днизшийкил);имидазоло гдефений начает водор онофенил-(низший али вместе с ль е б разу 1 К Союз СоветскихСоциааистицесааРеспублик Государственный комете Совета Министров ССС оо делам изооретеиий и открытийОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАЗЕНТУ 51) М, Кл,С 07 8 87/00С 07 се 95/00-карбамилгрупаами, или поликонденсирован-" ный ароматичес ий остаток, как замещенный, 5 так и незамешенный и состоящий из 2-3 колец, каждое из которых содержит 5-6 ат,мов углерода, или метилендиоксиостаток,или их 25-дезацетил- и. 16,17,18,19,;28,29-гексагидропрои зводных, заключает ся во взаимодействии 3-формилрифамицина3 К или его 25-дезацетил- или 16,171 8, 1 9, 28, 29-гексагидропроизводного с ароматическим о-диамином общей формулы 2 н,я начени Получвемое,фа общей форм изомерны можно варьироват от комнатной до температуры кипения раСтворителя. Продолжительность реакции 20 мин - 3 час,В качестве растворителей можно применять тетрагидрофуран, диоксан, низшиеалканолы. Окисление промежуточного основания Шиффа фомулы 3 лучше производитьв смеси, состоящей из уксусной кислотыи хлорированного низшего углеводорода,4;, применяя примерно эквимолекулярное количество окислителя, цри минус 5 - плюс10 С,П р и м е р 1. 3-(2-Бензимидазолил)- рифамицин 8Раствор 2,7 г 3-формилрифамицицаЯ и 0,33 г о-фенилендиамина е 30 млт трагидрофурана перемешивают в течениео30 мин при 0-5 С. После выпариваниярастворителя Получают твердое основаниекб Шиффа, т, пл, 252-255 С из. метанола,выход 80%.1,г полученного основания Шиффа растворяют в смеси 10 мл уксусной кислотыи 20 мл тетрахлорметана и после оиижщ дения в ледяной ванне прибавляют 0,5и получаю кислители - и (П), окись ца, изоамил- гетраацетат,или егимидазолин затем окисляютпроизводное имидазола.Наиболее применяемые окислород воздуха, соли мерртути (Н), двуокись марганнитрит, феррицианид калия,свинца.Если при окислении соединения формулы 3 образуется нафтохиноновый фрагмент, то его переводят. в соогветствуюший гидрохинон путем промывания раствором аскорбиновой кислотыВ некоторых случаях выделения основания Шиффа формулы 3 или соответствующего изомерного имидазолина не требуется так как при взаимодействии диамина формулы 2 с 3-формилрнфамицином в присутствии кислорода воздуха или других акцепторов водорода можно получать непосредственно производное имидазола.Реакцию 3-формилрифамицина с диамигом проводят, используя эквимолекулярные :оотношения реагентов, в органическом растворителе цри температуре, которую гдеД .и В имеют указанные 12. при этом основание Шиы 3Пример Заместитель в положении 3 рифалсицина ВЧ Амин 464 165,5 328 316,4 136-1 37 5-Метил-бензимидазолил 3 3,4-Толуолдиамин 4 4, 4-Диметил-о-фенилендиамин 5, 6-Диметил-бензимидазолил.132,5 348,1 7 2,3-флорендиамин 1,9-Дигидрофцорено2,3- Ц-сслсидазол-ил 230 (разложение) 6, 1 1-Диоксоантра1,2- ц Г -имидазол-ил 429 176 1 тетраацетата свинца. После 2 час ьс,сдероживания при 0-5 С смесь разбавлян.сстетрахлорметаном и промывают, прилсессяя10%-ный раствор водной аскорбиновойкислоты.Органическую Фазу сушат и выпариваютдосуха, Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетона или метанола, т, пл.189-193 С (с разложением), выход 40%,макс ммк: 325; 460; Е 322,5174,4,П р и м е р 2, 25-Дезацетил-З-(2 бензимидазолил)рифамицин ЗЧ Раствор 5 г 25-дезацетсш-формил 6 4-Хлор-о-фенилендиамин 8 1, 2-Днам иноантрахинон П р и м е р 9. 3-(1 П-Оксофлорено 2,3- 5 /илсидазол-ил) рифамицин 8 ЧРаствор 4,2 г 2,3-диаминофторесс- -она и 14 г 3-формилрифамицина 5/ в 200 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 3 час до кипения. После охлаждения вылавшее твердое вещество отфильтровываоют, т. пл. 230 С (с разложением), выход 12,5 г; 1,ммк: 470; 310; 256макст ф 1%139,2; 357,1;э 388,3. П р и м е р 10. 3-(5-КаРбокси-бензимидазолил) рифамицин 8 Ч Это соединение получают аналогичнорифамицина ЯЧ и 0,7. г о-фенилендиа- ) мина в 100 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 2 час в открытом сосуде при комнатной т:мпературе, После выпаривания растворителя получают сырой продукт, который плавится после перекри,о. сталлизации из метанола при 195-196 С, выход 2,5 г, Я, лсмк: Ж 6; 462;максЕ 351; 191.1 см 11 р и м е р ы 3-8, Аналогично примеру 2, применяя соответствующие о-диамины и 3-формилрифамицин ЗЧ, получают 3-замешенные производные рифамицина ЗЧ, приведенные в табл, 1,1 примеру 10, применяя 3,4-диаминобензойную кислоту вместо 2,3-диаминофлорено-она, т. пл, 215 С (с разложением);ммк: 462; 328; Е 1611%макс1 см310,1,Данные анализа опсссанных в примерахсоединений соответствуют теоретическимданным,Аналогично получают 3 замешенныепроизводные рифамищсна 8 Ч или их соответствукицие 25-дезацетил-и 16, 17,18, 19, 28, 29-гексагидросоединения,приведенные в табл. 2.(ц и я 1 где Я означает водород, низший алкил,рифами-" 40 фенил-(низший алкил);и 8 вместе с имидазолом образуют или бенэимидазольный остаток, моноили полизамешенный в бензольном кольце. 45,галогеном, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, карбалкоксилом, сульфо-, сульфамил-, нитро-, трифторметил-,карбамил-, моно- или ди-(низюф алкил)карбамилгруппами, или поликонденсирован 50 ный ароматический остаток как замешеп8ный, так и незамешенный и состоящий из2-3 колец, каждое из которых содержит5-6 атомов углерода, или метилендиоксиостаток,И или их 25-дезацетил-и 16, 17, 18,19, 28, 29-гексагцдропроизводных, о т-,л и ч а ю ш и й с я тем, что 3-формил 4-Н итро-о-фенилендиамин4-Диметикарбамил о-фенилендна мин Предмет изобретеСпособ получения Зэамешенных нинов ЭЧ обшей формулы 5-Нутро -2-бецзамидазолил5-Циметилкарбамы-бензим идазолил 5-Буткл 2-бензимидазолил5 Пента-бензимидазолил4-Нитро-бецзимидазолил5-Бром 2 бензимидаэолил5 фтор-бензимидазолил5,6-Дихлор-бензимидазолил5,6-Диметкоси-бензимидазолил5,6-Диэтокси-6 ензимидазолил5,6-Метилендиокси-бензимидазолил5,6-Дни итро-бензимидазолил5-Сульфамоил-бензимидазолил1-Этил-бензимидазолил1-Метки 5 трифторметюбензимидазолил1-Метш,6-диметоксибензимидазолнл1-Бензил-беызимидазолид1-4)енил-бензимидазолил5-Карбетоксц-бензимидазолил. 6-Хлор-сульфо-бензимидазолилфенантро/9,10- ц /имидазоа-ил Нафто/1,2- В /имидазол-ил 5-Сульфонафто /1,2- 8 /имида зол-ил5-Сульфофенантро /1,2- Й/ имидазол 2-ил444372 Составитель Б.едагтор О.Кузнецова Техред Ндан но оррегтор Л.гомеле еева Изд. М ЗОВ Тираж 506 Заказ Я 6 одпнсное цнии го комитета Совета Министров СССР зобретеиий и открытий3035, Раушская наб., 4 Государствен по делам Москва,Предприятие Патент, Москва, Г-б 9, Бережковская наб., 2 рифамицин или его 26-дезацетил и 16, . 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с о-диамином Обшей формулыНй Й 3.0где Ц, Д 1 и Я имеют указанные значения, с поеледующими обработкой образую шегося основания шиффа окислителем, вы; бранным из ряда: кислород воздуха, сольмеди (И), окись ртути (П), двуокись марганца, изоамилнитрит, феррицианид калия, тетрацетат свинца, и восстановлением по-лучающегося имидазольного производного аскорбиновой кислотой в соответствуюший , гидрохинон в случа,е, если имидазольное . производное получают в хиноидной форме.