Способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липидной природы

Союз Советских Социалнстическии РеспубликО П И С А Н И Е пи 59 е 01ИЗОБРЕТЕН ИЯ ТОРСКОМУ СВИДВЯЛЬСТВУ 1) Дополнительное к авт. свид-ву2.5) М, Кл,С 07 Р 9/ Заявл 5.09.76 (21) 240541 30 с присоедин (23) Приори нем заявкиГооударотаенимй комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий(46) Дата опубликования описания 15,03.78.С. Бушиев, Е.Н. Звонкова и Р.П, Евстнгне овский ордена Трудового Красного Знамени институттонкой химической технологии им, М.В, Ломоносова 71) Заявитель) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЭФИРОВ ФОСФОРНОЛИПИДНОИ ПРИРОДЫ КИСЛОТЬ 1Предлагается усовершенения монозфиров фосфорнойприроды общей формулыО б полувованный сп полоты лнп и про.в,ировиной цесса анинмальм хлорб работ. ксус - 70" С, стся 01 ль. ОНгде В - остаток церамида ипи диглицерида,которые являются исходными соединениями всинтезах природных фосфорорганических липидовразнообразного строения: лицетэщов, сфингомиелн.нов, фоофатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов,а также представляют интерес для биологическихисследований,Известен способ получения моноэфиров фосфор.ной кислоты указанной общей формулы взаимодействием, например, 3-бензоилцерамида с избытком4 нитро-хлорметнлфенилдихлорфосфата в хлороформе в присутствии избытка пиридина при охлаж.демин до минус 25 С 1).Наиболее близким к предлагаемому способу потехнической сущности и достигаемым результатамявляется способ получения моиоэфиров фосфорнойкислоты указанной общей формулы взаимодействием спирта, например З-бензонлцерамида, сди1 э, 13-трнхлорэтил) хлорфосфатом при охлажденни до минус 10 С в среде пирндина с последую щей обработкой полученного триэфнра фосфорной кислоты цинком в среде уксусной кислоты в присутствии пнридина 2). Выход продукта 78%.Однако на первой стадии реакции образуются трнзфнры фосфорной кислоты, неустойчивые как в процессе нх выделения, так и при удалении защитной группировки, что не дает возможности получать целевые продукты с высокими выходами,Целью изобретения является упрошени н увеличение выхода целевых продукт Предлагаемый способ получения моноэф фосфорной кислоты липндной природы указ обшей формулы заключается в фосфорилнро 3-бензонл-стеароил -гас сфннганина или ди тонлглнцерина дихлорангидридом 3, 3, р-трн этнлфосфорной кислоты в среде органическ растворителя при охлаждении до минус 20 с последующими гидролизом образующего эфирохлорангидрида фосфорной кислоты и кой полученного продукта цинком в среде ной кислоты ь присутствии пиридина при 6 Отличительным признаком способа яв что в качестве фосфорнлнруюшего агента иси 1 т пик. ораш очрил 1. 3, 3-трихлорэтилфосфорнойл исчогыГолучаемый в этом способе промежуточныйпродукт . лиэфир фосфорной кислоты - являетсяудойчивым соединением, которое выделяют кристал Ьлитанией, что приводит к уменыцению количествапобочных продуктов и увеличенчю выхода целевыхпродуктов до 86-87%,П р и м е р 1. К раствору 4,0 г 3, Р, 33- 10-трихлорэтилфосфорилдихдорида и 5 мл пиридинав 40 мл хлороформа приливают по каплям раствор2,0 г 3-бензэил-стеароил -гао сфинганина в 60 млхлороформа при перемешивании и минус 15 - ми.иус 20 С за 40 мин. Через 5 мин к реакционной 15массе прибавляют 20 мл смеси вода/пиридин (1:13перемешивают при 20 - 22 С 1 час, после чего разбавляют 400 мл хлороформа, промывают разбав.ленной (1:10) соляной кислотой, водой, упариваютв вакууме, кристаллизуют из смеси эфир/ацетон, фвыделяя диэфир, выход 2,5 г (92,0%), т.нл. 72,073,5 С, В 0,45 в тонком слое силикагеля в системе растворителей - хлороформ/метанол/25%.ныйводный аммиак (10:3:0,5),Найдено, %: С 61,43; Н 9,28; С 11,85; Р 3,50: 25й 1,43,Са 5 Н 7 у 07 й ЕСзВычислено, %: С 61,18; Н 9,01; С 12,02;Р 3,51; й 1,59.30Полученный таким образом днэфир нагреваютдалее в смеси 45 мл ледяной уксусной кислоты и18 мл пиридина в присутствии 6 г цинковой пылипри 65 - 70 С в течение 6 час. Осадок отделяют,тщательно промывают на фильтре хлороформом,фипьтрат разбавляют хлороформом до объема400 мл, промывают разбавленной (1:10) солянойкислотой, водой, упаривают в вакууме, остатоккристаллизуют из смеси хлороформ/метанол. Полу.чают 0,92 г моноэфира, выход 87% т.пл. 72,04073,5 С, В 0,45 в тонком слое сипикагеля всистеме растворитлей - хлороформ /метанол/25%.ный водный аммиак (10:6;0,5), по литератур.ным данным т,пл, 72,0 - 73,5 С.Прим е р 2. К раствору 8,0 гР,3,Р. три 45хлорэтилфосфорилдихлорида в 80 мл хлороформаои 10 мл пиридина при перемешивании и минус 15 Сэа 30 мин прибавляют по каплям раствор 3,9 г1,2.дипальмитоилглицерина в 80 мл хлороформа.Через 45 мин к реакционной массе приливаютсмесь 20 мл воды и 20 мл пиридина, перемешива.ют ее 2 час при 20 - 22 С, разбавляют 500 мл хлороформа, промывают разбавленной (1:10) солянойкислотой, водой и упаривают. Остаток, представ.ляющий собой диэфир (т,пл. 41,5 - 42,5 С из смесихлороформ/метанол, ВЕ 0,40 в тонком слое сипикагеля в системе растворителей - хлороформ/метаюл/255 ный водный аммиак, О:3:0,5), растворяютв 00 мл уксусной кислоты и 80 мл пиридина и нагревают при 65-70" С и течение 6 час в присут.сгвии 1 О г цинковой пыли.Найдено, %: С 57,5; Н 9,О; Р 3,73; С 13,3.СзН 008 РСзВычислено,%: С 56,95; Н 9,04; Р 3,96;С 3,63.Выпавший осадок отделяют, промывают тша.тельно хлороформом, фильтрат разбавляют хлоро.формом до объема 600 мл, промывают разбавлен.ной (1:10) соляной кислотой, водой, упариваютв вакууме, остаток кристаллиэуют из смеси эфир/ацетон. Получают 3,8 г моноэфира (86%, считаяна исходный диглицерид), т.пл. 61-62 С, Ву 0,30в тонком слое силикагеля в системе растворите.лей - хлороформ/метанол/ 25% ный водный аммиак(10:6:0;5), по литературным данным т.пл, 62-бЗС(ацетон) 13.П р и м е р 3. К раствору 2,0 г 1, 3, 33.три.хлорзтилфосфорилдихлорида в 20 мл хлороформа и 2,6 мл пиридина приливают по каплям раствор10 г З.бензоил.2-стеароил- йасфингаиина в 35 мл хлороформа в условиях примера 1. После стандартной обработки и кристаллизации из смеси эфир/ацетон выделяют 1,12 г (85%) ненасыщенного диэфира, т.пл. 65 - 66 С, Ву 0,45 в тонком слое силикагеля в системе растворителей хлороформ/метанол/ 25% ный водный аммиак (Ю:3:0,5).Найдено, %: С 61,55; Н 9,00; й 1,51; Р 3,50;О 12,15.Се з НтйОт РС 1 зВычислено, %: С 61,32; Н 8,81; й 1,59; Р 3,51; С 12,07.Далее полученный дизфир (0,38 г) обрабатывают 18 г цинковой пыли в смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 56 мл пиридина в течение 6 час при 65 - 70 С. После обычной обработки выделяют кристаллизацией из смеси эфир/ацетон 0,25 г ненасьпценного монозфира, выход 78%, т.пл, 69 - 70 Сз Ву 045 в тонком слое силикагеля в системе раство. рителеи хлороформ/метанол/ 25%.ный водныи аммиак Ю:6:0,5.Найдено, %: С 68,71; Н 10,15; й 1,53; Р 4,13.С 4 зН 1 фйОРВычислено, %: С 68,85; Н 10,21; й 1,87; Р 4,13.Кристаллизацией из смеси хлороформ/метанол в присутствии аммиака может быть получена аммо. ниевая соль монозфира с выходом 85%, считая ив исходный диэфир, т.пл. 123-125 С.Таким образом, изобретение представляет со. бой удобный, легкий и универсальный метод дпя получения монозфиров фосфорной кислоты липицкой природы, который позволяет получать как насыщенные, так и ненасыщенные ооединения с высокими выходами.5911905 1. Способ получения монозфиров фосфорнойкислоты липидной природы общей формулыОа ОН5% - О - РОН где й - остаток днглицерида или церамида, фосфорнлированием З.бензоил 2 стеароил гас10 сфинганина или дипэльмотоилглицерина хлорангидри. дом ЦЧ трихлорзтилфосфорной кислоты в среде ор. ганического растворителя при охлаждении, о т л нч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения про. цесса и увеличения выхода продуктов, фосфорилн. рование проводят днхлоранпщридом й, 3, 15-трнхлор Составитель М, Красновская Техред Н. Лндрейчук Корректор П, Небола Редактор О. Куэнецова Тираж 559 Подписное ЦИНИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений в открытий 113035, Москва, Ж, Раувская наб д. 4/56зтилфосфорной кислоты с последующими гндролн зом образующегося дизфирохлорангндрида фосфор ной кислоты и обработкой полученного продукта цинком в среде уксусной кислоты в присутствии пнридина при 65 - 70 С,2, Способ ло п 1, о т л и ч а ю ш н й с я тем, что охлаждение ведут до минус 20 - 0 С.Источники информации, прннягые во внимание при экспертизе:1.ВцЬСЬГ 1 Е 1 А.5.лАррГООС 1 т О 1 т, ПЕ ЬЗПМтеэтв о 1 сег ат 1 с 1 ееВЬсхпобащюерЬоврттсаФев., с 1 тегтт.РЬзв Ь 1 Рс 1 в,1975, 14,р. 26 Ч. 2, Звонкова Е.Н, н др., "Синтез сфингомиелинов через их диметиламинные предщественники",Биоорганическая химия, 1975, 1, с.1746-1754,