;шно-техннн:

Зб 7598 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскит Социалистически 1 Республикависимый от патента М. Кл. С 07 с 1 291 аявлено 08,7.1976 ( 1420121/23-4) иоритет 09.1 Ч.196икобритания заявка Ле 18229 69, Ве Комитет по дел изобретений и открытипри Совете МинистровСССР Опубликовано 23.1.1973. Бюллетень ЛЪ 8 Дата опубликования описания 16.111.1973547.822.3.07(08 вторзобретения 1 но зан (Б странецЗивковичьгия)шая фиремиш Бльгия) Иностра ньон Шимик-Шите маедрижвен ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЬ ПИПЕРИДИНАСпособ заключаетсобщей формулы относится к области по оизводных дифенилме орые могут найти при еской промышленности ие известной реакции ал дина позволяет получит производные пиперидин логической активностью й способ получения 1 зводных пиперидина лучения тиленпи- мсненис том, что соединение килироь новыс а, облаг)п М-замеобщсйт К 2 - одинаг и пред лоид,алкокс К 3 - Гидрок коксиа сиалко и - 1 или 2де овые илиставляют валкил, гаил;сиалкил, гидроксиаллкил, гидроксиалкокксиалкил;а также их солей. различные одород, галоидалкил,Изобретение замещенных пр перидина, кот в фармацевтич Использован вания пипери гЧ-замсщенцые дающие физио Предлагаемь щенных про формулыО где К 1, К и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействшо с алкилирующим агентом общей формулы Ка - С 1, гдеК, имеет вышеуказанные значения, при кипячении в среде шсртного растворителя, напри 5 мер ксилола, в присутствии акцептора хлористого водорода, например карбоната натрия,с последующим выделением целевого продукта н переведением его в соль известным способом.О П р и м е р 1. 1-2-(2-Гидроксиэтокси)- этил -4- (дифенгтлметилен) -пиперидин,В течение 8 час при температуре 120 С подвергают нагреванию смесь 28 г 4-дпфенилметиленпиперидина с 25 г 2-(2-хлорэтокси)-эта 25 нола в среде 60 лг,г ксилола в присутствии17,5 г безводного углекислого натрия,После последующего охлаждения конечной65 реакционной смеси проводят операцию фильтрования и полученный таким образом фильтрат подвергают экстрагированию с применением разбавленной соляной кислоты (20 ллконцентрированной соляной кислоты и 70 млводы). Далее выделяют содержащий кислоту раствор, который затем выщелачивают путем добавления в него концентрированногорасгвора гидрата окиси натрия (приблизительно 35 мл 40/о-ного раствора) и полученное конечное свободное основание экстратируют бензолом. После этого выделенный бензольный экстракт промывают водой и сушатсернокислым натрием. Далее конечный продукт подвергают выпариванию до совершенносухого состояния в условиях пониженного давления.Полученный таким образом остаток затемрастворяют в изопропиловом спирте и превращают его в хлортидрат.Температура плавления конечного хлоргидрата находится в пределах от 221 до 222 С,причем продукт плавится с разложением.Для СН 7 МО НС вычислено, /о; С 1 - 9,48;М 3,74.Найдено, %: С 1 - 9,58; К 3,72,По такой же методике приготовляют нижеследующие пиперидины.1-2-(2-Гидроксиэтокси)-этил - 4 - (и-хлордифенилметилен) -пилеридин. Температураплавления хлоргидрата находится в пределахот 209 до 210 С, (изопропиловый спирт).Для С.Н бСХОНС 1 вычислено, /о, общеесодержание С 1 17,36; С - 8,68; Х 3,43.Найдено, %: общее содержание С 17,38;С 1 8,64; Х 3,38.Соединение приготовляют с иапользованиемв качестве исходного продукта 4-(а-хлордифенилметилен) пиперидина (т. пл. 72 - 73 С),который в свою очередь, получают путем дигедратации 4-(сс-п-хлорфенил-а-,фенил)-пиперидинметанола (известный в технологии продукт).1- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этил -4- (м - хлордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 219 - 220 С (изопропиловый спирт).Для С,Н,СКО НС 1 вычислено, /,: общеесодержание хлора 17,36; С 1 - 8,68; Х 3,43.Найдено, о/О. общее содержание хлора17,77; С 1- 8,88; К 3,48.Соединение получают с использованиемв качестве исходного продукта 4-(м-хлордифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 82 - 83 С),который, в свою очередь, получают с использованием в качестве исходного продукта4- (и-м-хлорфенил-и-фенил) - пиперидинметанола, (т. пл. 132 - 133 С), который получаютпутем восстановления 4- (а-м-хлорфенил-а-фенил) -пиридинметанола (т. пл. 180 - 181 С),1- 2-(2-Гидроксиэтокси) - этил -4- (о - хлордифенилметилен) -пиперидин. Температураплавления хлоргидрата соединения находитсяв пределах 243 в 2 С, (изопропиловыйспирт),5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4Для СНБСХО 9 НС вычислено, /о: общеесодержание хлора 17,36; С 1 - 8,8; М 3,43.Найдено, %: общее содержание хлора17,60; С 1 8,87, М 3,57.Вышеуказанное соединение получают с использованием в качестве исходного продукта4- (о-хлордифенилметилен) -пиперидина (т. кип.продукта в условиях остаточного давления0,001 лм рт. ст. 132 - 134 С), который, в своюочередь, получают путем дегидратации 4-(а-охлорфенил-а - фенил) - пиперидинметанола(т, пл, 14 - 149 С), который получают путемвосстановления 4- (а-о-хлорфенил-сс-фенил) -пиридинметанола (т. пл, 202 - 203 С).1- 2- (2-Гидроксиэтокои) - этил -4 - (м - трифторметилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах от 200 до 201 С (изопропиловый спирт) .Для СзНдбРзМОа НС 1 вычислено, о/о. С -8,02; Г 12,89; Х 3,16.1-1 айдено, /; С - 8,55; Е 12,80; М 3,18.Соединение получают с использованиемв качестве исходного продукта 4- (м-трифторметилдифенилметилен) -пиперидина; т, кип.113 - 115 С при 0,001 мм рт. ст. (т. пл. хлоргидрата 191 - 192 С), полученного путем дегидратации 4-а- (м-трифторметилфенил-а-,фенил) -пиперидинметанола (т. пл, хлоргидрата244 - 245 С), который получен путем восстановления 4-а- (м-трифторметилен-а-фенил)пиридинметанола (т. пл. 152 - 153 С).1- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этил - 4 - г-фтордифенилметилен) -пиперидин. Температураплавления хлоргидрата находится в пределах192 в 1 С (изопропиловый спирт).Для С НбНО НС 1 вычислено, о/о: С -9,04; Г 4,84, Х 3,57.Найдено, %: С 1- 9,02; Г 4,82; М 3,66,Соединение получают с использованиемв качестве исходного продукта 4-(и-фтордифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 84 - 85 С),который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4-я-п-фтор фен ил-а-фенилпиперидинметанола (т. пл. 145 - 146 С), которыйполучают путем восстановления 4-(а-фторфенила-фенил) -,пиридинметанола (т. пл, 195 -196 С), его получают с использованием в качестве исходного продукта 4-бензоилпиридинаи бромистого и-фторфенилмагния или 4- (пфторбензоил)-пиридина; т. пл. 84 - 85 С;т. кип. 170 в 1 С при давлении 12 лм рт. ст,(вместе с бромистым феннлмагнием),1- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этил -4 - (п-метилдифенилметилен).пиперидин. Температураплавления хлоргидрата соединения 213 -214 С (изопропиловый спирт).Для С Н.ИО НС вычислено, /о. С 1 9,14;К 3,61.Найдено, %: С 1 9,26; И 3,56.Соединение получают с использованиемв качестве исходного продукта 4-(и-метилдифенилметилен) -пиперидина (т. пл. 64 - 65 С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4- (а-и-метилфенил-а-фенил) -,пи 36759845 50 55 60 65 перидинметачола (т, пл. 140 в 1 С), полученного путем восстановления 4-(сс-и-метилфенил - а - фенил) - пиридинметанола (т. пл.195 - 196 С) .1- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этил 1-4 - (лс-метилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата этого продукта 217 219 С (изопропиловый спирт).Для СггНгдКОг НС 1 вычислено: С - 9,14; К 3,61.Найдено, %: С 1 - 9,16; К 3,62.Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(м-метилдифенилметилен)-пиперидина (т, пл. 77 - 78 С), который, в свою очередь, получают путем дсгидратации 4-а-(м-метилфенил-а-фенил) - пцперидинметанола (т, пл. 117 - 118 С), полученного путем восстановления 4- (а-метаметилфенил-сс-фенил) -пиридинметанола (т. пл. 178 - 179 С) .1-2-(2 - Гидроксиэтокси) - этил 1-3 - (дифенилметилен)-пиперидин. Температура хлоргидрата продукта находится в пределах от 180 до 181 С (изопропиловый спирт).Для СггНгтХОг НС вычислено, %: С - 9,48, И 3,74.Найдено, %: С 1 - 9,65; Х 3,73.Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 3-(дифенцлметилен)-пиперидина (т. пл. 87 - 88 С), полученного с использованием в качестве исходного продукта З-а,а-дифенилпиперидинметанола.1- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этил 1-4 - (4 - хлор-фтордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 204 в 2 С (изопропиловый спирт).Для СггНгзС РМОг НС вычислено, %: общее содержание С 16,62; С 1- 8,31; Г 4,45; Х 3,28.Найдено: общее содержание С 1 16,70; С - 3,38; Г 4,60; И 3,31.Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (4-хлор- фтордифенилметилен) -пцперидина (т. пл.103 - 104 С), который получают путем дегидратации 4- (а-хлорфецил-а-фторфенил) - пиперидицметанола (т. пл. 144 в 1 С), полученного путем восстановления 4-Ь-хлорфснил-а-фторфепил)-пиридинметанола (т. пл.182 - 183 С) .1- 2-(2-Гидроксиэтокси) - этцл 1 - 4 - (и-трцфторметилдифенилметилен)-пиперидин, Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 202 в 2 С (изопропиловый спирт),Для СгзНгзГЛО НС вычислено,%: С 8,02; Г 12,89; К 3,13.Найдено, %: С 1- 8,16; Р 12,90; И 3,19.Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(и-трифторметилдифенилметилен) -пиперидина (т. кип.107 - 109 С при остаточном давлении 0,001 лсм рт. ст.), который получают дегидратацией 4-а-и-трифторметилфенил-а-фецилпц 5 10 15 20 25 30 35 40 перидинметанола (т. пл. 167 - 169 С, цзопропиловый спирт), полученного путем восстановления 4-и-а-трифторметплфенцл - а - фенилпцридинметанола; т. пл. 157 - 158 С (цзопропиловый спирт) .1- 2- (2-Гцдроксцэтокси) -этил 1 - 4 - (и-третбутцлдифеццлметцлен) -пцперцдин. Температура плавления хлоргидрата продукта 203 в 204 С (изопропцловый спирт).Для СгзНззХОг НС вы гислено, % С - 8,24; К 3,25;Найдено, %: С - 8,22; М 3,24.Промежуточные продукты следующие.4-(г-трет - Бутцлдцфеццлметцлен) - пиперцдин, т. пл. 95 - 97 С (петролейный эфир); т. кип. 40 - 60 С.4-а-и-трет-Бутцлфенцл-сс - фенилпиперцдицметанол; т, пл. 90 - 92 С (петролейный эфир); т. кцп, 40 - 60 С.4-ос-и-трет-Бутилфенил-а - фенилпцрцдинмстанол, т. пл. 188 в 1 С (бензол).1-2-(2-Гидроксиэтоксц)-этцл) - 4-(3,4-дцметилдифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргцдрата соединения 219 - 220 С (изопропцловый спирт).Для Сг 4 НзХОг НС вычислено, %: С 1 - 8,82; К 3,48,Найдено, %: С - 8,90; Х 3,36.4- (3,4 - Диметилдифенилметилен) - пиперидин; т. пл. 96 - 98 С (петролейный эфир): т, кип. 40 - 60 С.4-а- (3,4 - Диметилфенил) -а - фенилпиперидинметанол; т. пл. хлоргцдрата 223 - 224 С (изопропиловый спирт).4-а- (3,4-Диметцлфенил) -сс - фенилпиридинметанол; т. пл. 161 - 162 С (этанол).1-2-(2-Гидроксиэтокси) -этил - 4 - (и-метоксидифенилметилен) -,пиперидин. Температура плавления хлоргидрата соединения 207 - 208 С (изопропиловый спирт).Для СгзНгдХОз НС вычислено, %: С 1- 8,77; Х 3,46. Найдено, %: С - 8,87; Х 3.48.4 - (и - Метоксидцфенилметилен) -пипередин; т. пл. 89 - 90 С (петролейный эфир); т. кип.40 - 60 С.4-сс-п.-метоксифенил-а - фенилпиперидинметанол (известпое соединение).1-2-(2-Гцдроксцэтоксц)-этил 1-4 - (о-метоксидифенилметцлен) -пиперцдин. Температура плавления хлоргидрата продукта 205 в 2 С (изопропиловый спирт).Для СгзНгдХОз НС вычислено, %: С - 8,77; И 3,46.Найдено, %; С - 8,80; И 3,60,4- (о - Метоксидифенилметилен) - пиперидин, т. кип, 128 - 130 С при 0,001 лсм рт. ст.4-сс-о-Метоксцфенил - а - фенилпиперидинметанол; т. пл. 104 - 105 С (петролейный эфир); т. кип. 40 - 60 С.4-я-о-Метоксифенил-а - фенилпиридинметанол; т. пл. 132 - 133 С (изопропиловый спирт).1- (2- 2- (2-Гидр оксиэтокси) - этокси -этил)- 4-(дцфенилметилен) -пиперидцн. Температура(изэпропиловый спирт).Для Сз 4 НзКОз НС 1 вычислено, %: С 1 8,48;И 3,35.Найдено, %: С 1 8,49; М 3,33.1-(2-2- (2-Гидроксиэтокси) - этокси - эти л)4- (и-фтордифенилметилен) -пиперидин, Температура плавления хлоргидрата продукта130 в 1 С (этилацетат).Для СзНзоГМОз НС 1 вычислено, %: С 18,13; Р 4,36; М 3,21.Найдено, %: С - 8,07; )," 4,35; Х 3,18.1-12- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этокси - этил)4- (гг-трифторметилдифенилметилен) - пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 120 - 121 С (изопропиловый спирт),Для СззНзоРзХОз НС 1 вычислено, %: С -7,29; Р 11,7; И 2,88.Найдено, %: С - 7,33; Г 11,9; И 2,87.1- (2- 2- (2-Гидроксиэтокси) -этокси - этил)4- (м - трифторметилдифенилметилен) - пиперидин, Температура плавления фумарата,продукта 135 - 136 С (изопропиловый опирт),Для СьНзоЕзМОз С 4 Н 404 вычислено, %: Г10,07; М 2,47.Найдено, %: Г 10,14; М 2,49.1-(2-2 - (2-Гидроисиэтокси)-этокси 1-этил)4-(гг-хлордифенилметилен)чпиперидин. Температура плавления фурмарата 102 в 1 С(изопропиловый спирт).Для С 4 НзоС 1 ХОз СН 40 вычисленно, %: С6,66; Х 2,63.Найдено, %: С 6,30; К 2,59.1- (2,9-Дигидроксипропил) -4 - (дифенилмстилен) чпилеридин. Температура плавленияхлоргидрата продукта 211 в 2 С (изопропиловый спирт),Для СзгНззХО НС 1 вычислено, %: С - 9,85;Х 3,89,Найдено, %: С 1 - 9,74;,Х 3,86.1- (2-Гидроксиэтил) - 4 - (дифенилметилен)пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 229 - 230 С (изопропиловыйснирт) .Для СзоНззМО НС 1 вычислено, %: С - 10,74;Х 4,24.Найдено, %; С - 10,26; М 4,26.1- (2-Гидроксиэтил) -4 - (л-хлордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 185 - 186 С (изопропиловыйспирт). Для СзоНззС 1 ХО НС 1 вычислено, %: С - 9,73; общее содержание С 1 19,46; Х 3,84.Найдено, %; С 1 9,92, общее содержание С 19,83; Х 3,85.1- (2-Гидроксиэтил) - 4 - (и-фтордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 217 в 2 С (изопропиловый спирт).Для СмНзЮО НС 1 вычисчено, %; С 10,19; Р 5,46; Х 4,27.Найдено, %: С 1- 10,48; Г 5,42; М 3,99.1- (2-Гидроксиэтил) -4 - (о-метоксиднфенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 190 - 191 С (изопропиловый спирт) .Для СзгНззИО НС 1 вычислено, %; С 1- 9,85; К 3,89.Найдено, %: С - 10,20; М 3,80.1- (2-Гидроксиэтил) -4 (л-метилдифенилмстилсн) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 201 в 2 С (изопропиловыи спирт)Для Сз 1 НззМО НС 1 вычислено, %, С 10,31; Х 4,07.Найдено %: С 1 - 10,34; Х 4,02.1- (2-Гидроксипропил) - 4 - (дифенилметилен) -ниперидин, Температура плавления хлоргидрата продукта 190 - 191 С (изопропиловый спирт). Для СзгНззКО 1-1 С вычислено, %: С 1 - 10,31; М 4,07.)Найдено, %; С - 10,48; М 4,01.1- (4-Гидроксибутил) -4 - (дифенилметилен)- пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 185 в 1 С (изопропиловый спирт).Для Сз.НзгИО НС 1 вычислено, %: С 1 - 9,90; К 3,91.Найдено, %; С - 9,86; Х 3,91.1- (2-Гидроксиэтил) - 3 - (дифенилметилсн)- пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 164 - 165 С (изопропиловый опирт).Для СзоН ЛО НС вычислено, %: С - 10,74; К 4,24.Найдено, %: С - 11,1; М 4,22.1- (3-Гидроксипропил) - 3 - (дифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 176 - 177 С (изопропиловый спирт) .Для СзгНзХО НС вычислено, %: С - 10,31; Х 4,07.Найдено, %: С 1 - 10,26; Х 4,26. Предмет изобретения Способ получения М-замещенных производных пиперидина общей формулы где К, и Кз - одинаковые или различныеи представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил;Кз - гидроксиалкил, гидроаксиалкоксиалкил, гидроксиалкоксиалкоксиалкил;и равно 1 или 2, а также их солей, отличаюигийся тем, что соединение общей фор- мулы367598 гд ния, Составитель С. Дашкевичдактор Л, Герасимова Техред Л. Грачева Корректор Г. Запорожец Заказ 529/16 Изд.1143 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова,ттт, К 2 и п имеют вышеуказанные значеподвергают взаимодействию с алкили 10рующим агентом общей формулы Кз - С 1, где Кз имеет вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя, например ксилола, в присутствии акцептора хлористого водоро да, на(пример карбоната натрия, с последующим выделением целевого, продукта в виде оснавания или переведением его в соль известным способом.