367599

367599 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетокиз Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 20,Х,1970 (ЭЬ 1485204/23-4)Приоритет 23,Х.1969,15801/69, ШвейцариОпубликовано 23 Л,1973. Бюллетень8Дата опубликования описания 7.111.1973 С 070 33/10 С 07 с 1 35/10 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547,831.3.07(088.8 Авторыизобретения Иностранцы Теодор фелькер(Австрия) Клаус Херинг едеративная Республика Германи и Эдуард Далльвигкностранная фирма Лонца АГ (Швейцария) явитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХИНОЛИНОВЫХ ИЛИ ИЗОХИНОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ,ЕЗАМЕЩЕННЫХ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРИ АТОМЕ АЗОТАИзобретение относится к способу получения гидрохинолиновых соединений, применяемых в качестве реакционноспособных растворителей, промежуточных продуктов для получения лекарственных продуктов и алкалоидов.Известно восстановление пиридиновых оснований муравьиной кислотой. Описано восстановление 1,2,6-триметилпиридинийформиата муравьинои кислотой, При этом получают соответствующие тетрагидро- и гексагидропиридиновые основания.Установлено, что при взаимодействии хинолинов с низшими карбоновыми кислотами получаются гидрохинолины, имеющие при атоме азота заместители в виде ацильных, метильных или этильных остатков.Предлагаемый способ получения гидрохинолиновых или изохинолиновых соединений, незамещенных или замещенных при атоме азота ацильным или метильным остатком, заключается в том, что соответствующие хинолиновые соединения подвергают взаимодействию с карбоновыми кислотами с 1 - 4 углеродными атомами, например муравьиной кислотой, или со смесью этих карбоновых кислот с их низшимиэфирами, например метиловым эфиром, преимущественно взятым в избытке при 160 -280 С (лучше 180 - 240 С) в среде органического растворителя, с выделением продуктаизвестными приемами.В качестве хинолинов применяют хинолин,изохинолин, алкилхинолин, преимущественно,с низшим алкильным заместителем, а также10 их соли,В качестве карбоновых кислот применяютмуравьиную, уксусную, пропионовую и масляную, лучше муравьиную и уксусную. Кромесамих кислот можно применять также смеси15 этих кислот с их низшими эфирами. При использовании сложных эфиров последние могутобразовываться прямо 1 п з 11 ц из соответствующей кислоты и спирта, лучше этанола иметанола, высшие спирты не дают хороших20 результатов. Можно применять метиловыеэфиры муравьиной и уксусной кислот, а также смеси этих кислот, их ангидридов и эфиров. В этом случае образуются смеси различных И-замещенных продуктов.3Карбоновые кислоты или их смеси с эфирами целесообразно применять в количестве от 3 до 30 моль кислоты или эфира. Если применяют карбоновую кислоту с 1 - 2 углерод- ными атомами, то образуются главным образом И-ацилпродукт, в случае карбоновой кислоты с 3 - 4 углеродными атомами - преимущественно незамещенный гидрохиполин. Если применяют смесь карбоновых кислот и их низших эфиров, то образуется, кроме гидрохинолина, Ы-ацилпродукт и М-метилпродукт. В зависимости от количества эфира (эфир 1 п зНц) конечный продукт смещается в сторону Х-метилпродукта или этилпродукта.Реакцию лучше вести при температуре 180 в 2 С. Длительность реакции в среднем от 1 до 1 О час. Это зависит от выбранной температуры реакции.В большинстве случаев реакцию ведут в присутствии растворителей, например ароматических соединений, кетонов (ацетон), бензола, углеводородов, высших спиртов, эфиров или воды.П р и м ер 1. 6,5 г (0,05 моль) хинолина нагревают с 3,7 г (0,05 доль) пропионовой кислоты и 45,0 г (0,75 моль) метилового эфира муравьиной кислоты в автоклаве с полезным объемом 100 мл в течение 7 час при 240 С. Давление повышается в течение 5 час до 100 атм, затем в течение последних 2 час температуру снижают за 1 час до 220 С, а затем на 1 час до 200 С.После охлаждения давление в автоклаве составило 32 атм, При выпуске через раствор гидроокиси бария выпал карбонат бария, вес увеличился на 5,2 г, что равно 0,12 лоль СО.После отгонки избытка метилового эфира муравьиной кислоты и пропионовой кислоты на роторном испарителе получают 7,2 г сырого продукта, в котором по данным газовой хроматографии содержалось 59,1% тетрагидрохинолина, Выход составил 64% от теоретического по загруженному хинолину.При проведении реакции в автоклаве с ббльшим давлением и в больших количествах можно получать и более высокие выхода.Пример 2, 12,9 г (0,1 моль) хинолина, 23,0 г (0,5 моль) муравьиной кислоты и 50 лил ацетона (растворитель) загружают в автоклав с полезным объемом 100 лл и нагревают 3 час при 200 С. Давление достигает 50 атм. Через 3 час охлаждают до комнатной температуры, Давление 16 атм. После отстаивания из реакционной смеси в вакууме при 40 С отгоняют ацетон. В оставшемся сыром продукте (15,3 г) содержалось 16,8% 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 16,45% октагидрохинолина и 66,8% М-формил,2,3-тетрагидрохинолина (по газохроматографическому анализу).Выход Х-формил,2,3,4-тетрагидрохинолина по хинолину составил 63,5/о. Для очистки Х-формил,2,3,4-тетрагидрохинолина сырой продукт перегоняют в вакууме (колонна со стальной спиралью); выделяют К-формил,2,3,4-тетрагидрохинолин с выходом 53,4% по 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4хинолину; т. кип. 94 - 95 С (0,35 мм рт. ст.);т. пл. 34 - 35 С.П р и м е р 3. 12,9 г (0,1 моль) хинолина,23,0 г (0,5 лоль) муравьиной кислоты и 50,0 г(0,833 моль) метилового эфира муравьиноикислоты загружают в автоклав (100 мл) инагревают час при 200 С. Давление достигло 90 атл. После обработки реакционной смеси получают 15,7 г сырого продукта, состоящего из 28,7% Х-метил,2,3,4-тетрагидрохинолина и 71,3% М-формил,2,3,4-тетрагидрохинолина. Оба продукта разделяют перегонкой в вакууме, Получают формил,2,3,4-тетрагидрохинолин с выходом 6,9% по хинолину; т. кип. 94 - 95 С (0,35 мл рт. ст.), т. кип,М-метил,2,3,4-тетрагидрохинолина 57 - 58 С(0,677 моль) метилового эфира уксусной кислоты нагревают 7 час при 200 С. Давлениедостигает 43 ати. После обработки смеси получают 16,1 г сырого продукта, состоящего из7,7 О/о тетрагидрохинолина, 12,3/о И-метил 1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 80,0/о 1 М-формил,2,3,4-тетрагидрохинолина.Выход Х-формилтетра гидр охинолина составляет 80/ОП р и м е р 5, 12,9 г (0,1 моль) хинолина,23,0 г (0,5 моль) муравьиной кислоты и 12,2 г(0,12 моль) уксусного ангидрида в присутствии 50 г ацетона (растворитель), нагревают3 час при 240 С в автоклаве. После обработкисмеси получают 14,9 г сырого продукта следующего состава, %,1,2,3,4-тетрагидрохинолин 12,9М-формил,2,3,4 тетрагидрохинолин 53,4Х-ацетил,2,3,4 тетрагидрохинолин 12,9октагидрохинолин 21,0Выход 49,5/о по Х-формилу и 11,0 О/о поМ-ацетил,2,3,4-тетрагидрохинолину.П р и м е р 6. 6,5 г (0,05 моль) изохинолина,11,5 г (0,25 моль) муравьиной кислоты и25,00 г (0,416 моль) метилового эфира муравьиной кислоты нагревают 7 час при 180 С.Реакция идет бурно, ее регулируют охлаждением и понижают давление до 90 атм. Послеобработки получают 8,9 г остатка, содержащего 26,7% 1,2,3,4-тетрагидрохинолина и71,2% Х-формил,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Выход М-формилпродукта составляет79,3%; т, кип, около 110 С (0,4 мм рт. ст.).П р и м е р 7, 14,8 г (0,1 моль) 8-метилхинолина, 23,0 г (0,5 моль) муравьиной кислоты и50,0 г (0,833 моль) метилового эфира муравьиной кислоты нагревают 7 час при 200 С, Получают 17,4 г сырого продукта, содержащего87,6% 1,2,3,4-тетрагидро-метилхинолина,6,5% И-метил,2,3,4-тетрагидро-метилхинолина и 75,8% Х-формил,2,3,4-тетрагидрометилхинолина.Выход К-формилпродукта составляет около75,3 О/о, т. кип. 91 С (0,2 лтм рт; ст.).367599 ходного продукта применяют 0,1 дголь хинолина. В таблице приводится зависимость между температурой, временем реакции, кислотой или ее смесью с эфиром, где в качестве исКарбоновая кислотаНизший эфир Растворитель Анализ, % Температура реакции,СПродуктреакции,г Время реакции, Тип Тип Моль Моль Тип Моль П П 1 0,5 0,5 АМВЧ ВПримечание.А 3 - муравьиная;ЕЯ - уксусная;РЯ - пропионовая кислота;АММЕ - метиловый эфир;АМВЧ - бутиловый эфир муравьиной кислоты;ЕСМЕ - метиловый эфир уксусной кислоты;МЕ - метиловый спирт;В - бензол;1 - тетрагидрохинолин;П - М-метилтетрагидрохинолин;П 1 - И-формилтетрагидрохинолин;1 Ч - хинолингидрохлорид,Предмет изобрете ния 5 ми, например метиловым при 160 - 280 С с выделением целевого продукта известными г 1 риемами.2. Способ по п. 1, от,гичающийся тем, чтоприменяют избыток карбоновой кислоты или 10 смеси с ее эфирами.3. Способ по пп. 1 и 2, от,гичающийся тем,что реакцию проводят при 180 - 240 С.4. Способ по пп. 1 - 3, от.гичающийся тем,что реакцию проводят в среде органического 15 растворителя. 1. Способ получения гидрохинолиновых или изохиноли новых соединений, незамещенных или замещенных при атоме азота ацильным или метильным остатком, отличающийся тем что соответствующие хинолиновые соединения подвергают взаимодействию с карбоновыми кислотами с 1 - 4 углеродными атомами, например муравьиной кислотой, или со смесью этих карбоновых кислот с их низшими эфираСоставитель Г. Жукова Техред Т. МироноваРедактор А. Герасимова Корректор Е. Талалаева Заказ 478/7 Изд. Мо 1142 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий пря Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 415 Типография, пр. Сапунова, 2 0,5 0,5 0 5(17) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,1 0,1 0,1 А 3 А 3 АЯ АЯ АБ А 3 АБ РЯ АЗ Е 3 7 7 7 3 7 7 7 200 200 200 200 200 200 240 16,1 16,0 15,9 16,1 13,8 1,9 2,3 10,7 15,0 7,7 2,8 97,0 95,6 89,3 56,3 80,0 60,4 15,8