Способ получения(дяс-1, 2-эпоксипропил)фосфоновой кислотыили

НЛТИТ 110.Т.;:О П А-Н И 1 Е ,294343 6 оюа Советских Социалистических РеопубликЗависимый от патентаПК С 071 9/38 С 071 9/40 аявлено 12 Х.1969 ( 132940123-4) риоритет 15 Х.1968,729371, СШЛ публиковано 26.1.1971. Бюллетень6 Дата опубликования описания 4 Л.1971 Комитет по делам обретений и открытри Совете МиииотроСССР УДК 547.341.273,26118/07 (088.8) Лвторыизобретен Иностранцы Джон Мартин Чемерда и Раймонд Армонд Файерстоуявитель Иностранная фирма Мерк энд КомпаниСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯС,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ 2 ЮР - ОВОй где Й 1 и Квдород, катион щного металла, заный или незамещнил, аралкил,радикал.Предлагаемыйбазу для получен или разные: во- щелочноземельмоний, замеШеналкенпл, алки- оароматический одинаковые лочного или мещенный аменный алкил арил и гетер способ расширяет сырьевую ия ценных антибиотиков. Это(Цис,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грам-положительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать (цис,2-эпоксипропил)- фосфоновую кислоту и ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования, Названные соединения также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.Известен способ получения (цис,2-эпоксппропил) фосфоновой кислоты или ее произволных общей формулы достигается тем, что (1,2-эпоксипропил) -азо фосфоновую кислоту, или 2-(метилазо)-эпокспэтил фосфоновую кислоту, или пх соответствующие производные подвергают нагрева нию плп облученшо ультрафиолетовым светомс последующим выделением целевого продукта известными метода ми, например отгонкой растворителя в вакууме, Если конечными продуктами являются (цпс,2-эпоксппропил) фос фоновая кислота или ее моноэфир, то их переводят в органические плп неорганические соли, поскольку соли являются наиболее ценными антибиотиками. Кроме того, нагревание ведут прп температуре выше 80 С, главным 15 образом при температурах 100 - 300 С. Исходные соединения могут быть нагреты непосредственно пли их можно предварительно перевести в раствор или в суспензшо в масле.Растворителями могут быть высококипящие 20 вещества: толуол, пиридин, хлороформ, кумол,ксилол и др, Нагревание может быть проведено при атмосферном давлении, но его можно также осуществить при пониженном давлении, что снижает на несколько градусов 25 применяемую температуру реакции и облегчает удаление азота, Эта реакция продолжается от 10 пан до нескольких часов; точное время, требуемое для окончания реакции, больше зависит от температуры, при которой ЗО протекает реакция, чем от примененного рас3творителя или суспенгирующего вещества. Как правило, чем выше температура, тем меньш требуется времени. Соли и эфиры (цис,2- эпоксипропил) фосфоновой кислоты могут быть получены также в результате ультрафиолетового облучения растворов исходных азофосфоновых кислот, их солей или эфиров как в присутствии фотосепсибилизирующего агента, например бензофенона или ацетофеннона, так и без него.Для облучения реакционной смеси раствор или суспензию азофосфоновых кислот или их производных необходимо поместить в сосуд, который пропускает преимущественно ультрафиолетовые лучи, например кварцевый сосуд. Растворитель, применяемый для этой цели, пе должен реагировать с исходными соединениями и не должен поглощать ультрафиолетовые лучи, К таким растворителям относятся вода, спирты, например этиловый, метиловый или бутиловый, диоксан, ацетонитрил или их водные смеси,Обычно облучение производится при температуре от - 10 до +50 С. Нагревание или облучение 1(1,2-эпоксипропил) -азо) фосфоновой кислоты, или 12- (метилазо) -эпоксиэтил- фосфоновой кислоты, или их солей, или эфиров может приводить к любому из энантиомеров цис-, или транс-(1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производны. в зависиглости от исходного соединения. Так, если в качестве исходного соединения использован цис-изомер азофосфоновых кислот или их производных, то в результате реакции будет получена (цис,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота, ее эфиры или соли. Как правило, процессы, при которых получаются исходные вещества, преимущественно приводят к образованию их цис-изомеров. Однако иногда может быть образована смесь цис- и транс-изомеров исходных веществ. Если эту смесь подвергнуть затем нагреванию или облучению, то (1,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота, или ее соли, или эфиры будут также представлять смесь цис- и транс-изомеров. С помощью хроматографических колонок, газовой хроматографии или фракционной перегонки можно оез труда разделить на отдельные изомеры смесь цис- и транс-изомеров исходных соединений. Кроме того, люоая (транс,2-эпоксипропил)- фосфоновая кислота, ее эфиры или соли могут быть превращены в цис-изомеры в результате ультрафиолетового облучения раствора трансизомера или же путем облучения такого раствора в присутствии фотосенсибилизирующего агента. Ввиду того, что конечные продукты являются рацемическими смесями, они могут быть разделены на их оптически активные формы (цис,2-эпоксипропил) фосфоновая кислота вращает плоскополяризованный свет против часовой стрелки влево (если смотреть со стороны наблюдателя), если вращение ее двунатриевой соли измеряется в воде (5/О-ная концентрация) при 405 лик, В качестве исходных веществ могут быть применены азофосфо 10 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 новые кислоты, или их соли, или эфиры. Однако преимущественно используют соль, Если же применена свободная кислота, то обычно предпочитают выделить полученную (цис-,2- эпоксипропил) фосфоновую кислоту в виде соли, например в виде натриевой или бензиламмониевой соли этой кислоты. Если в качестве исходного соединения применен эфир, то получаемый в результате реакции эфир (цис,2- эпоксипропил) фосфоновой кислоты может оыть превращен в кислоту, или путем гидро;шза получены одноосновные или двухосновпые соли этой кислоты, Эти соли могут быть получены в результате реакции восстановления, Гидролиз может быть проведен с помощью основания или кислоты, он может быть энзиматическим или светокаталитическим. Исходную 1(1,2-эпоксипропил) -азо фосфоновую кислоту ее эфиры или соли получают по реакции гидр азинфосфоновой кислоты или преимущественно диэфира, например диоензплового эфира или соли, с а-хлорпопионовым альдегидом, с образованием (2-хлор-пропилиден) -гидразо) фосфоновой кислоты ее эфира или соли с последующим эпоксидированием этого соединения. Реакция гидразинфосфоновой кислоты с пропионовым альдегидом может быть осуществлена в органическом растворителе, в частности метиловом или этиловом спирте. Эпоксидирование можно провести перекисью водорода в присутствии нейтральной соли вольфрамовой кислоты в качестве катализатора, Солями вольфрамовой кислоты можст быть, например, аммониевая соль вольфрамовой кислоты, вольфраматы щелочных металлов, т, е, натриевая или калиевая соль, вольфраматы щелочно-земельных металлов (кальциевая или бариевая соль), а также вольфраматы других металлов, а именно цинковая соль вольфрамовой кислоты и аналогичные. Эпоксидирование проводят при температурах 90 в 1 С в воде или в низкоатомном спиртовом растворителе, регулируя значение рН раствора при 5,5 - 6,0. Полученное исходное азосоедин ение отделяют обычными способами, например выпариванием растворителя до получения сухого остатка, или раствор азо соединен и я может быть прямо облучен ультрафиолетовым светом или подвергнут нагреванию для образования (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных. В качестве другого метода получения(цис,2-эпоксипропил) -азо фосфоновой кислоты, ее эфира или соли может быть проведена реакция между гидразинфосфоновой кислотой или преимущественно между алкиловым или ариловым эфиром или солью этой кислоты, с одной стороны, и, с другой стороны, 1,2-эпокси-хлор-пропаном в присутствии акцептора хлористого водорода, например триэтиламина, с образованием эфира 1(цис,2-эпоксипропил)- гидразо) фосфоновой кислоты или ее соли и с последующим окислением полученного соединения окислами ртути с образованием 1(цис,2-эпоксипропил)азо фосфоновой кис 294343лоты, ее эфира или соли. 1,2-Эпокси-хлорпропан растворяют в инертном растворителе, например в тстрагидрофуране, эфире, бензоле, толуоле, или в р 11-гексане, а полученный раствор добавляют в раствор или суспензию гидразида фасфоиавой кислоты ее эфира или соли. Гидразцнфосфоновую кислоту обычно получают в результате реакции гидрата гидразина с хлорфосфоновой кислотой или с ариловым или алкиловым эфиром или с солью этой кислоты при низкой температуре, преимущественно ниже 0 С. Эту реакцию, как правило, осуществляют и инертном растворителе. например в этиловом эфире. Для получения 2-(метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты, или эфира, или соли натриевую соль дибензилового эфира фосфористой кислоты подвергают взаимодействию с дихлоруксусным альдегидом с образованием (1,2-эпокси-хлорэтил) фосфоновой кислоты, ее эфира или соли. Последнее соединение обрабать 1 вают затем метилгидразином для образования соединения (цис-метилгидразо) - эпоксиэтил 1 фосфановой кислоты и, наконец, гидразосоединение обрабатывают окисью ртути для получения диэфира 2-(метилазо)-эпоксиэтил 1 фосфоновой кислоты. Реакцию с дихлоруксусным альдегидом проводят при температуре от - 10 до +50 С. (1,2-Эпокси-хлор-этил) фосфонозую кислоту можно выделить путем резкого охлаждения водой реакционной смеси, отделения слоя растворителя и выпаривания органического растворителя. Полученное соединение можно после этого обработать метилгидразином либо непосредственно, либо в растворе названного соединения в инертном органическом растворителе, например бензоле, этиловом эфире ц тетрагидрофуране. Реакцию с метилгидоазином осуществляют при темпера. турах преимущественно от - 10 до +50 С. Гидразосоединение можно после этого выделить Итем растирания реакционной смеси с водой. Гидразосоединение окисляют для образования (цис-метилазо) -эпоксиэтил) фосфоновой кислоты, ее эфира или соли путем растворечия названного соединения в инертном растворителе, например в ароматическом углеводороде, а именно в бензоле, толуоле, ксилоле, затем добавляют окись ртути в раствор гидразосоединения. Эту последнюю реакцшо обычно осуществляют при комнатной температуре. После этого цис-(2-метилазо)-эпоксиэтцлфосфоновую кислоту, ее эфир или соль можно выделить отфильтровыванием ртути и непрореагировавшей окиси ртути с последующим концентрированием реакционного раствора,Ниже иллюстрируется получение исходных азофосфоновых кислот,Получение триэтиламмониевой соли (-+) цис,2 - эпоксипропил) - азо 1 фосфоновой кислоты,В 10%-ный раствор 1,2-эпокси-хлоп-поопана в тетрагидрофуране добавляют 10%-ный раствор гилразинфосфановой кислоты в тетра 5 Ю 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 гцдрофуране, содержащем эквивалентное количество триэтиламина. После тщательного перемешиВания реакциан 1011 смеси в течение 1 час прц комнатной температуре образованный солянокислый триэтиламин отфпльтрозыва 1 от, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давленпп до получения (-+) ццс -1,2- эпоксипропцл) - гидразо 1 фосфоновой кислоты в виде соли триэтиламина, В суспеизи 1 о этой соли з семикратном объеме бензола добавляют эквивалентное количества желтой окиси ртути. и реакционную смесь т 1 цатсльиа пере.;сц 111 ла 10 т 3 течение 6 чйс при еамнат 11011 температуре, Смесь разбавляют водой для Выделения триэтцламмониевай соли (-1 ) (цис.2- эпоксипропцл) -аза фосфоновой кислоты. Гцдразинфосфопозая кислота приготовляется путем Ооработки раствора 10 г диэти лового эфира хлорфосфоновой кислоты з 100,я.г этилового эфира 85% -ным гидратом гидразина (немного более двух эквивалентоз), Температура поддерживается ниже 0 С. После перемешиванця в течение 1 ччс образованные слои разделяют, эфирный слои дважды промыза 1 от водой, в 11 сушцвают сериокислым натрием и концентрируют при пониженном давлении до получения диэтилолого эфира гидразинфосфоназой кислоты,Аналогично методу получения трцэти,чаммониевой соли (+) цис,2-эпоксипропил)-азо 1- фосфонавой кислоты можно получить соль кальция, натриевую,. двунатриевую, бензиламмонцевую соли, метилозый, диэтиловый, или дибензилолыц эфир (-ф-) (цис,2-эпоксипропил)-азо фосфоновой кислоты.Получение дцбензилового эфира (-+) цис,2-эпоксипропцл)-азо 1 фосфонавой кислоты.В раствор 28,0 г дибензилового эфира гид разинфосфоновой кислоты в 100 л 1 л 50 О-ного водного метанола добавляют 9,0 г 2-хлорпропцонового альдегцда. В полученньш по этой реакции дпбензиловый эфир (2-хларпропцлиден)-гцдразо 1 фосфонолой кислоты добавляют 1.05 г зальфрамолокислого натрия с 55 л 1 л 30% -ной перекиси водорода, Значение рН регулируют до 5,6, реакционный раствор тщательно перемешивают в течение суток прц комнатной температуре до образования дибензилавого эфира (+ ) (цис,2-эпоксипропил) - аза фосфоновой кислоты.Аналогично мон 1 но почучцть (+) ццс,2- эпоксипропцл) -азо 1 фосфоновую кислоту или ее соли: кальциевую, натриевую, двунатриевую, бензиламмониевую, или ее эфиры: метилавый цли дцэтцлозый.Получение дибензилового эфира ( 1:) (цис-метилгидразо) -эпоксцэтил фосфоновой кислоты.В раствор 28.0 г дцбензилфосфита в 100 ял тетрагидрофурана добавляют 4,8 г 50%-ной масляной суспензцц гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут прц комнатной температуре до полного образования натриевой соли дибензилфосфористой кислоты, В эту смесь добавляют 11,0 г дихлоруксусного альдегида и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 1 час при комнатной температуре. Затем в эту смесь добавляется 1000 ял воды, смесь экстрагируется бензолом и бензольный слой выпаривают до образования с высоким выходом дибензилового эфира () (цпс,2-зпокси-хлор-пропил) фосфоновой кислоты в зпде желтого масла, В полученное масло добавляют 1 О лл метилгидразина и смесь медленно нагревают до 40 С. После окончания экзотермической реакции смесь растирают с водой, и дибензиловый эфир (-+) (цис- метилгпдразо) - эпоксиэтилфосфоновой кислоты выделяют в виде желтой смолы. Эту смолу растворяют в 50 мл бензола и добавляют 100 г окиси ртути. После этого реакционную смесь взбалтывают в течение 1 час при комнатной температуре. Непрореагировавшую окись ртути отфильтровывают, полученпыи раствор концентрируют при пониженном давлении до образования (+ ) (цис.2- метилазо)-эпоксиэтилфосфоновой кислоты.Лналогпчпым образом можно получить соли кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевую соль, метиловый или этиловый эфир (+:) цис-метилазо) -эпоксиэтил фосфоновой кисП р и м е р 1. Суспензию триэтиламмониевой соли (-+)(цис,2-эпоксипропил) -азо фосфоновой кислоты в толуоле нагревают, и затем медленно отгоняют толуол при атмосферном давлении и температуре 100 в 1 С, Фильтро. вание реакционной смеси дает в результате триэтиламмониевую соль (+.) (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Следуя описан. ному выше методу, но применяя эквивалентное количество солей кальция, натриевой или двунатриевой соли, бензиламмониевой соли, метилового, этилового или дибензилового эфира (-+)(цис,2-эпоксипропил) -азо фосфоновой кислоты вместо примененной ранее (+.) 1(цис,2-эпоксипропил) -азо фосфоновой кислоты, можно получить соответствующие соли и эфиры () (цис,2-эпоксипропил) фос. фоновой кислоты.П р и м е р 2. Раствор дибензилового эфира () ( (1,2-эпоксипропил) - азофосфоновой кислоты облучают ультрафиолетовым светом в течение суток (время прекращения выделения азота). В реакционную смесь добавляют 100 лл воды, и с помощью этилового эфира экстр агируют сырой дибензиловый эфир (+) (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Следуя описанному методу, но использовав эквивалентное количество (+) 1(1,2- эпоксипропил) -азо фосфоновой кислоты или кальциевую, натриевую, двунатриевую, бензиламмониевую соли, или метиловый или этичовый эфир (+)(цис,2-эпоксипропил) -азо- фосфоновой кислоты вместо дибензилового эфира (-+) (цис,2-эпоксипропил) -азо фо:фоновой кислоты, который был применен выше, получают соответственно () (цис-,2-эпоксипропил)фосфоновую кислоту или кальциевую 8соль, натриевую или двунатриевую соль бензиламмониевую соль или же метиловый илиэтиловый эфир () (цис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты.5 П р и м е р 3. Бензольный раствор дибензилового эфира (+)(цис-метил-азо) -эпоксиэтил фосфоновой кислоты облучают ультрафиолетовым светом ртутной лампы в течение1 час до прекращения выделения азота, За 10 тем раствор очищают хроматографическимметодом до образования дибензилового эфира(+-) (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты. Следуя вышеописанному методу, но вводяэквивалентное количество(цис-метил 15 азо) -эпоксиэтил фосфоновой кислоты иликальциевую соль, натриевую или двунатриевую соль, бензиламмониевую соль, метиловыйили диэтиловый эфир (4-) 1 (цис-метилазо)- эпоксиэтилфосфоновой кислоты вместо ранее20 примененного дибензилового эфира (:Ь) (цис 2-метилазо) -эпоксиэтил фосфоновой кислоты,получают соответственно (.+)(цис,2-эпоксипропил) фосфоновую кислоту или ее соли кальция, натрия, двунатриевую соль, бензиламмо 25 ниевую соль, или метиловый или этиловыйэфир той же кислоты,П р и м е р 4. Бензольный раствор дибензилового эфира (+.)(цис-метилазо) -эпоксиэтил фосфоновой кислоты нагревают с мед 30 ленной отгонкой бензола при атмосферномдавлении и температуре 100 - 120 С. Образовавшийся дибензиловый эфир (+) (цис,2 эпоксипропил) фосфоновой кислоты отделяютот оставшегося бензола с помощью вакуумной55 перегонки. Следуя описанному методу, новводя эквивалентное количество (+ ) (цисметилазо) - эпоксиэтил фосфоновой кислотыили ее соли кальция, бензиламмония, натрия,двунатриевой соли или же метилового или40 этилового эфира той же кислоты вместо ранееиспользуемого дибензилового эфира (+-) (цис 2-метилазо)-эпоксиэтил фосфоновой кислоты,получают соответственно (.+)(цис,2-эпоксипропил) фосфоновую кйслоту или ее соли45 кальция, бензиламмония, натрия, двунатриевую соль или метиловый или этиловый эфиртой же кислоты. 50 Предмет изобретения1. Способ получения (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производныхобщей формулы55( О СН, - СН - СН - Р - ОВ,Ой,60 где Кь Р - одинаковые или разные: водород, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммоний, замещеннь;й пли незамещенный алкил, алкенил, алкинил, апалкил, арил и гетероароматический 65 радикал, отличаощийся тем, что, с целью рас294343 10 Составитель Л. КарунинаРедактор Т. ф. Гаврикова Техред Л, Л. Евдонов Корректор Л. Б. Бадылама Заказ 1027/14 Изд,428 Тираж 473 По-ппсноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр, Сапунова, 2 ширения сырьевой базы и упрощения способа получения (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты или ее производных,(1,2-эпоксипропил) -азофосфоновую кислоту, или 2-(метилазо) -эпоксиэтил 1 фосфоновую кислоту, или их соответствующие производные подвергают нагреванию или облучению ультрафиолетовым светом с последующим выделением целевого продукта или переводом полученной кислоты в соль известными методами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут при температуре выше 80 С.3. Способ по пп, 1, 2, отличающийся тем,что нагревают либо суспензию азосоединения, 5 либо раствор азосоединения в высококипящемрастворителе4, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтооблучение суспензии пли раствора азосоединения ведут в присутствии фотосенсибилизи рующего агента.