Способ получения тиопроизводных (—)-(цис-1, 2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты

307570 ОП ИСАЙИ Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК П А ТЕ НТУ Зависимый от патента,1968 ( 1285882/1385067/23-4) аявлено 26 ПК С 071 9/ Приоритет 06.1 Х.1968 и 18.1 Х.1968,758149 и 760684, США Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРбликова 21.Ч 1,1971. Бюллетень20 вапия описания 19.Ч 111,1971 УД К 547.341.07 (088.8) Дата опублико Авторыизобретения Иностранцы Грант Кристинсен, Маикл Уолтер Фордайс и Дэвид Брюс Рэндольф Джонстон(Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Мерк энд Ко, ИнкБарт явител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОПРОИЗВОДНЫХ ( - )-(ЛИС,2 ЭПОКСИ ПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ О О СН, - СН - СН - Р - Х угд иИзобретение относится к новому способу получения тиопроизводцых ( - ) - (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты общей фор- мулы Х - ЬК,У - МК Кь ЯК, ОК, галоид, К - углеводородный радикал, К и К 2 - водород, углеводородныйкал. Способ получения не описанных в литературе соединений основан на известном способе получения тиопроизводных фосфоновых кислот взаимодействием галоидангидридов соответствующих кислот с меркаптанами, 2Эти соединения относятся к эффективным средствам ингибирования роста различных микроорганизмов и могут использоваться при лечении заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями у животных. 2Способ получения тиопроизводных ( - )- (Чис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты заключается в том, что соответствующее галоидпроизводное подвергают взаимодействию с меркаптаном с последующим выделением 3 целевого продукта известными приемами. Процесс ведут в органическом растворителе, например бецзоле, метаноле, пиридине, при охл аждении.Дитцоэфиры ( - ) - (т(ис,2-эпоксипропил)- фосфоцовой кислоты получают цз дигалоидацгидридов соответствующей кислоты, которые, в свою очередь, получают из ( - ) -(цис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее солей путем пх взаимодействия с галоцдирующим агентом. В качестве галоидирующего агента используют треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор, тионилхлорид, тионилфторид илц тиоццлбромид и процесс ведут в органическом растворителе, таком как хлороформ, бензол, толуол, а также пиридиц, триэтцламин.Взаимодействие дцгалоидангидрцда ( - )- (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с меркаптаном осуществляется при охлаждении с помощью бани со льдом.Соединения, для которых в формуле Х представляет 5 К, а У - ОК, могут быть получены цо следующему методу.Сначала фосфоповую кислоту подвергают взамодействию с солью тяжелого металла, например нитрата серебра или нитрата золота. Получецную при этом диметаллическую соль фосфоновой кислоты обрабатывают затем галоцдцым алкилом, например йодистыйметил или этил, в результате образуется диэфир ( - ) - (Чис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, этот диэфир подвергается частичному гидролизу путем обработки щелочью с образованием эфиросоли фосфоновой кислоты. Это соединение обрабатывают галоидирующим агентом с образованием моногалоидапгидрида фосфоновой кислоты, а затем меркаптаном. П р и м е р 1. М,1 Ч-диметиламид, хлорангидрид ( - ) - (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты растворяют в 0,1 моль в 100 мл бензола, содержащего 0,1 моль триэтиламина, Полученный раствор охлаждают до 5 С и к нему прибавляют при перемешивании 0,1 моль бензилмеркаптана с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси в процессе прибавления не поднималась выше 5 - 10 С, После прибавления всего количества бензилмеркаптана реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Выпавший в осадок хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают и после удаления растворителя из фильтрата получают желаемый Ь-бензил-Х,И-диметиламид ( - ) - (Чис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.При использовании в вышеописанной методике вместо бензилмеркаптана других меркаптанов - этилмеркаптана, тиофенола и метилмеркаптана, получены следующие производные фосфоновой кислоты:Ь-этил-И,Х-диметиламид ( - ) - (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты;Я-фенил-Х,И-диметиламид ( - ) - (ггис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты иБ-метил-К,Х-диметиламид ( - ) - (ггис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. П р и м е р 2, 20 г сильнокислотной катионо-. обменной смолы сульфополистирольного типа (Дауэкс) в Н+-форме тщательно промывают этанолом. Затем смолу суспендируют в метаноле и полученную суспензию охлаждают до 0 С, Фенетиламмонийную соль ( - ) -(ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (2 г) растворяют в 15 - 20 мл метанола, полученный раствор охлаждают до 0 С. Этот охлажденный раствор и суспензию катионообменной смолы смешивают и энергично встряхивают в течение 60 сек, после чего фильтруют в 20 мл метанола, содержащего два эквивалента пиридина. Затем к фильтрату прибавляют избыток пиридина и раствор упаривают почти досуха. К остатку после упаривания прибавляют избыток пиридина и фильтрат снова упаривают досуха, Операцию повторяют дважды, каждый раз прибавляя к остатку после упаривания свежую порцию пиридина. Остаток после последнего упаривания снова растворяют в пиридине и полученный раствор охлаждают до 0 С с помощью ледяной бани. К охлажденному раствору прибавляют при перемешивании и охлаждении два эквивалента (плюс 10 оггь -ный избыток) тионилхлорида,5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 После завершения этой операции ледяную баню удаляют и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Полученный раствор дигалоидангидрида фосфоновой кислоты переносят в капельную воронку и медленно прибавляют при перемешивании и охлаждении ледяной баней к двум эквивалентам метилмеркаптана в 30 мл бензола. После прибавления всего количества раствора ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха. К остатку посл упаривания прибавляют аликвотные порции толуола и снова упаривают досуха, Операцию повторяют несколько раз для полного удале. ния из вещества следов пиридина. Полученный остаток обрабатывают эфиром и после упаривания эфира получает желаемый 5,5- диметил- ( - ) - (ггис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат,При использовании в вышеописанной методике вместо метилмеркаптана других меркаптанов - тиофенола, бензилмеркаптана и этилмеркаптана получают 5,5-фенил- ( - )- (ггис,2-эпоксипропил) -фосфонат, Ь,Ь-дибензил-( в )-(ггис,2-эпоксипропил)-фосфонат и 5,5-диэтил-( в )-(ггис - 1,2-эпоксипропил)-фосфонат соответственно. П р имер 3. 62 г фенетиламмонийной соли ( - ) - (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты помещали в 390 мл водного раствора, содержащего 18,8 г (один эквивалент) бикарбоната натрия. К полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании водный раствор нитрата серебра (76,16 г; два эквивалента). После прибавления всего количества нитрата серебра полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем эту смесь фильтруют и осадок на фильтре тщательно промывают водой, ацетоном и эфиром. Полученную таким образом дисеребряную соль ( - ) - (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (74 г) суспендируют в 500 мл диметоксиэтана и к полученной суспензии прибавляют при перемешивании 64 г (два эквивалента) йодистого метила. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, поддерживая температуру 50 - 60" С, после чего фильтруют и полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток, содержащий диметиловый эфир (32 г), хроматографируют на колонке с 90 г силикагеля с использованием в качестве элюирующей жидкости хлороформа. Выделенный в результате хроматографии (18 г) диметиловый эфир ( в )-(ггис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 50 мл воды и к полученному раствору медленно прибавляют при перемешивании 2,6 н. раствор гидроокиси натрия (0,9 эквивалента) . Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании, а затем упаривают досуха. В остатке после упаривания получено 15,7 г эфиросоли и 1,3 гЗаказ 2158/18 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 диметилового эфира. Эфиросоль (3 г) суспендируют в 100 мл бензола при перемешивании и полученную суспензию охлаждают ледяной баней. К охлажденной суспензии прибавляют при перемешивании один эквивалент (плюс 10 -ный избыток) тионилхлорида и после завершения прикапывания всего количества хлорирующего агента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем реакционную смесь снова охлаждают на ледяной бане и с помощью барботера пропускают большой избыток бензилмеркаптана. Далее перемешивание и охлаждение смеси продолжают в течение 0,5 час, а затем ледяную баню убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре еще 0,5 час, Полученную реакционную смесь фильтруют и после упаривания фильтрата досуха получают О-метил-бензил- ( - ) - (ггис,2-эпоксипропил) -фосфонат.При использовании вместо бензилмеркаптана тиофенила, этилмеркаптана или бутилмеркаптана аналогично получают:О-метил-фенил-( в )-(г(ис - 1,2 - эпоксипропил)-фосфонат;О-метил-Ь -этил - ( в )-(ггис - 1,2 - эпоксипропил)-фосфонат илиО-метил-Ь-бутил - ( в )-(ггис,2 - эпоксипропил)-фосфонат. 1. Способ получения тиопроизводных ( - ) -(ггис,2-эпоксипроппл) -фосфоповой кислоты 5 общей формулы К, и Кв - водород, углеводородный радикал,отличаюигийся тем, что соответствующее производное галоидангидрида ( в )-(ггис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с меркаптаном в органическом растворителе, например бензоле, с последующим выделением целевого продукта изве стными приемами. 2. Способ по п. 1, отгичаюгиийся тем, что процесс ведут при охлаждении, например до 0 С,