Способ получения противоопухолевого средства на основе производного хинолинкарбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК УДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕОМСТВО СССРПАТЕНТ СССР) ИЗОБР Е А АТЕН( 6) Патент ЕР Мк . А 61 К 31/47(ОЯ)0133244,19.04.84. НИЯ ПРОТИВООПУА НА ОСНОВЕ ПРО- ЛИНКАРБОНОВОЙ 4) СПОСОБ ПОЛУЧОЛЕВОГО СРЕДСТВЗВОДНОГО ХИНОИСЛОТЫ7) Испол ь зова н ие; имедицине, а именнческой промышленоба получения и обретение относится к химико-фармацевости и касается спо- отивоопухолевого олин карбоновоиоли 2-(1,1 -бифен-хинопинкарбоновой соли 2-(1,1 кислоты, либо натриеэои ип-лп)-5-хпоро-метипвол кислоты, либо нэтрибифенип-ип)-5-хлораИзобретение относится к медицине, а менно к химико-фармацевтической проышленности и касается получения стаильных и при хранении препаратов, а менно противоопухолевого средства на осове производного хинолинкарбоновой ислоты.В настоящем изобретении было открыто, что желчные соли, которые представляют обой основные продукты распада холестеина в человеке, являются полезными солюилизаторами, предотвращающими саждение солей фенилхинолинкарбоновых ислот во время получения объемного раст ора и при воспроизведении из сублимироанного состояния, Лекарственныеастворы. полученные с этими солюбилизатоорами, являются стабильными и их можно егко высушить вымораживанием, чтобы опучить тонкие асадки без изменения дейЮ 1837878 А(51)5 А 61 К 31/47 средства на основе хинолинкарбоновой кислоты. Целью изобретения является повышение стабильности. Сущность изобретения заключается в добавлении производного хинолинкарбоновой кислоты, а именно - натриевой соли 6-фтор-(2- фтор,1-бифенил-ил)-3-метил-хинолинк. арбоновой кислоты к холату натрия в соотношении 1:0,8 - 0,16 и натриевой соли 21,1-бифен ил-ил)-5-хлор-метил-хин олин ка рбоновой кислоты к дезоксихолату натрия в соотношении 1:0,5, затем добавляют глицин и гидроокись натрия,о рН 9,0, - 9,5, проводят стерилизующую фильтрацию, лиофильно высушивают замораживанием и затем досушивают. Положительный эффект предложения заключается в повышении сроков хранения при выдерживании до 6месяцев, 4 табл, и ственности, После воспроизведения с помощью воды для инъекции раствор остается прозрачным и пригодным для внутривенного введения, Последующие исследования также показали, что имеется небольшое изменение активности и то:ичности лекарства, если лекарство и жепчносопевые солюбилизаторы растворяют вместе в растворе.Высушенный вымораживанием порошковый препарат, описанный в настоящем изобретении, состоит по существу из активного противоопухолевого ингредиента, соли фенилхинолинкарбоновой кислоты, предпочтительно натриевой соли 6-фтор- (2 -фторо,1- бифенил-ил)-3-метил-хи 1837878метил-хинолинкарбоновой кислоты, и стабилизирующей системы, Стабилизирующаясистема состоит по существу иэ желчносолевогосолкффбилизатора и фармацевтическидопустимого буфера или основания, которые могут довести значение рН до величины8,5-11 в водном растворе.Несмотря на то, что можно использовать любую соль фенилхинолинкарбоновыхкислот, описанную в ЕР - 133244-А 1, предпочтительными кислотными солями являются те, которые описаны выше, Описаниетаких кислот в ЕРприлЬжено здесьдля ссылки.Желчные соли, используемые в стабилизирующей системе, предпочтительно представляют собой халат натрия илидезоксихолат натрйя. Можно также испольэовать соли других щелочных металлов (лития, калия) или органические соли. Полезнытакже соли других желчных кислот. Онивключают дегидрохолевую кислоту, липохолевую кислоту, гидродеэоксихолевую кислоту, хенодеэоксихолевую кислоту,гликодезоксихолевую кислоту, теуродезоксихолевую кислоту, гликохолевую кислоту итаурохолевую кислоту.Любое фармацевтически допустимоеоснование или буфер можно использовать вкомпозициях, которое будет давать первоначальное водное значение рН или рН приводном воспроизведении в диапазоне примерно 8,5-11, предпочтительно рН примерно 9, Полезные буферы и основаниявключают, глутамат натрия, фосфат натрия,глицин, гидроокись натрия, триэтаноламини карбонат натрия, Предпочтительными материалами являются глицин или гидроокисьнатрия. Особенно предпочтительным является глицин,Количества материалов в композицияхосновываются на лекарстве, т.е. на соли фенилхинолинкарбоновой кислоты. На каждую 1 часть по весу лекарства требуется неменее примерно 0,1 части по весу желчнойсоли, как правило, предпочтительное весовое отношение лекарства к желчной солинаходится в пределах от примерно 1:0,1 до1;0,8. Изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров.П р и м е р 1, Высушенный вымораживанием препарат, содержащий натриевую соль 6-Фторо-(2-фторо,1-бифенил- ил)-3-метил- хинолинкарбоновой кислоты. Каждая 10 мл ампула содержала названное соединение (100 мг), холат натрия (40 мг) и глицин (40 мг),Для изготовления 250 ампул: Названное соединение (25 г) суспендировали в растворе халата натрия (10 г) иглицина (1 0 г) в воде для инъекций (950 мл).Значение рН полученной суспенэии довели5 до 9,0-9,5 с помощью 1 н. раствора йаОН, исмесь перемешивали до тех пор, пока она нестала прозрачной, Затем раствор довели до1000 мл.путем добавления воды для инъекций, а затем смесь отфильтровали черезфильтр 0,22 микрона. Каждую 10 мл ампулуасептически заполнили 4 мл отфильтрованного раствора.Ампулы поместили в лиофилизатор и замораживали при температуре от -40 до -45 С в течение двух часов. Включиликонденсатор; и температуре дали опуститься до -60 С, Затем ампулы откачивали придавлении 50 - 100 миллиторр при 20 С в течение 24 ч. Наконец, ампулы сушили при45 С в течение еще двух часов, чтобы получить тонкий белый Осадок, который воспроизводили с помощью воды для инъекции (4мл) да стабильного раствора для внутривенного использования.Данные о 24-часовой стабильности воспроизведенного раствора названного соединения приведены в табл. 1.,Концентрации лекарства определяли с .помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Среднее значение полученона основе четырех отдельных аликвот, взя тых иэ композитного образца.П р и м е р 2, Высушенный вымораживанием препарат, содержащий натриевуюсоль 2-(1,1 -бифенил-ил)-5-хлора-метил 4- хинолинкарбоновой кислоты.Каждая 10 мл ампула содержала названное соединение (100 мг), дезоксихолат натрия (50 мг) и глицин (50 мг).Этот препарат получили по способу,аналогичному описан ному в примере 1. Получили порошок с аналогичными свойствами,П р и м е р 3, Высушенный вымораживанием препарат, содержащий натриевуюсоль 6-фторо-(2 -фторо;1 -бифенил-ил)- 3-метил- хинолинкарбоновой кислоты,Каждая 10 мл ампула содержала названное соединение (1 00 мг), халат натрия (80 мг)и гидроокись натрия (в достаточном количестве, чтобы довести значение рН до 9,0),Этот препарат получили способом, аналогичным тому, какой описан в примере 1,Получили порошок с аналогичными свойствами. П р и м е р 4, Высушенный вымораживанием препарат, содержащий натриевую соль 6-фторо-(2-фторо,1-бифенил- ил)-3-метил- хинолинкарбоновой кислоты.10 15 20 25 30 35 40 Каждая 20 мл ампула содержала названн е соединение (500 мг), холэт натрия (80 мг) и лицин(80 мг), Для изготовления 250 ампул: Назван ное соединение (125 г) суспендир вали в растворе холата натрия (20 г) и глицина(20 г) в воде для инъекций(1195 мл). 3 ачение рН полученной суспензии довели д 9,0 - 9,5 с помощью 1 н. раствора йаОН, и с есь перемешивали до тех пор, пока она не с ала прозрачной. Затем раствор довели до 2 00 мл путем добавления воды для инъекц й при перемешивании, а затем отфильтр вывали через фильтр 0,22 микрона. К ждую 20 мл ампулу асептически заполнил 8 мл отфильтрованного раствора,Ампулы поместили в лиофилизатор и зам раживали при температуре от - 40 до - 4 С в течение шести часов. Включили к нденсэтор, и температуре дали опуститьс до - 60 С. Затем ампулы откачивали при д влении 50 - 100 миллиторр при 20 С в теч ние 24 ч. Наконец ампулы высушивали п и 45 С в течение еще четырех часов, чтобполучить тонкий белый осадок, который в спроизводили с помощью воды для инъе ций (8 мл) до стабильного раствора для в утривенного использования,П р и м е р 5. Изучение стабильности в сушенной вымораживанием натриевой с ли б-фторо-(2-фторо,1-бифенил- и )-3-метил- хинолинкарбоновой кислоты,Названное соединение приготовили т к, как описано в примере 1. Высушенный в мораживанием порошок запаяли в 10 мл а пулах и хранили при различных условиях д 1 ля наблюдения стабильности, Как показано в табл, 2 приготовленные образцы были х мически стабильными, Однако, при визу- а ьном осмотре было отмечено проявление с етло-коричневого цвета под действием избыточного света.П р и м е р б, Противоопухолевая активноостыпчло включенной в рецептуру натриевой с ли б-фторо-(2-фторо,1-бифенил 3-ил) 3- етил-хинолинкарбоновой кислоты.Приготовили раствор (1 мл). содержаий названное соединение (25 мг), холат натрия (10 мг) и глицин (10 мг), имеющий ткой же состав, как и воспроизведенный раствор, описанный в примере 1. Затем к в 1 шеуказанному добавили дистиллированучт воду тд ыв), чтобы приготовить раствор 5 мг/кг. Последовательными двукратными рэзбавлениями дистиллированной водой раствора 50 мг/кг получили остальные тринцентрации. Непрепарированныйконтольный раствор получили путем раствореия названного соединения в 1 стиллированной воде, и его использовали до тех пор, пока он не перестанет быть прозрачным.Противоопухолевая активносгь включенного в рецептуру и непрепарированного материала по отношению к лейкемии Е 1210 в мышах показана в табл, 3. Испытание проводили следующим образом. В день О, мышей СОГ 1 внутрибрюшинно заражали 1 х 105 клетками мышиной лейкемии1210, В день 1 внутрибрюшинно вводили включенное в рецептуру или непрепарированное названное соединение, и инъекции продолжали делать раз в день до дня 9, Мышей наблюдали до тех пор, пока они не умирали,Эти испытания показывают, что холат натрия и глицин не влияют на противоопухолевую активность названного соединения.П р и м е р 7, Сравнение безопасности препаратов натриевой соли 6-фтора-(2 - фторо-бифенил-ил)-3-метил-хинолинкарбоновой кислоты в дистиллированной воде и в 1; холате натрия/ 10 глицина.Было проведено сравнительное испытание названного соединения, чтобы оценить возможное различие летательных доз композиций, описанных здесь, и композиций, приготовленных путем растворения в воде. Названное соединение щ епарировали в виде высушенной вымораживанием композиции, как в примере 1, и воспроизвели с помощью воды перед инъекцией, Двэ раствора названного соединения парентерально вводили в самок мышей В 6 СЗГ 1 весом.17 - 22 грамма в виде однократных дозировок О, 120, 144, 173 и 200 мг/кг. После введения соединения смертность оценивали дважды в день в течение 14 дней. Величины Юю, соответствующие и доверительные интервалы и наклоны кривых реакции были следующими (см. табл, 4).Кроме того, десяти самкам мышей ВЗСЭР 1 внутривенно вводили однократную дозу носителя 1 холата натрия/глицина (рН = 9,0) при 10 мл/кг, О результате этого контрольного введения носителя не наблюдалось никакой смертности,Формула изобретения Способ получения противоопухолевого средства на основе производного хинолинкарбоновой кислоты, о т л и ч а ю щ и й с. я тем, что, с целью повышения стабильности, в качестве производного хинолинкэрбоновой кислоты используют натриевую соль б-фтор-(2 - фтор,1-бифенил-ил)-3-метил-хинолинкарбоновой кислоты или натриевую соль 2.(1,1-бифенил-ип)5-хлор-метил- инолинкэрбоновой кислоты, причем натриевую соль б-фтор-(2- фтор,1-бифенил1837878 ил)-3-метил-хинолинкарбоновой кислоты добавляют к холату натрия в соотношении 1;0,8 - 0,1 б, а натриевую соль 21,1-бифенил-ил)- 5-хлор-метил- хинолинкарбоновой кислоты к дезоксихолату натрия в соотношении 1:0,5 и затем добавляют глицин и гидроокись натрия Таблица 1 аблица 2 Исходная проба: 100,4 мг названного Соединения в 10 мл прозрач стеклянном пузырьке с резиновой пробкой. Приведенные цифры показывают процент от исходной пробы. аблица ремя выживания; фТ/С (средний день смерти обработанных мти контрольных животных х 100) едний день смер и носитель 0,2 глицинхалата натр истил, которым вводили носитестиллированная вода). ива Контрольныв течениеированнойКонтрольныв течение е животнь,5 дней (О,воде)е животны9,0 дней (д до рН 9,0 - 9,5, проводят стерилизующую фильтрацию, лиофильно высушивают замораживанием при температуре от -(40-45) до -60 С и сушат 24 ч при давлении 50-100 млторр 5 и температуре 20 С, а затем высушивают втечение еще 2-4 ч при 45 С.Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 аказ 2879 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5