Способ приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЕНТНОЕ СУДАРСТВЕННОЕ ДОМСТВО СССР ОСПАТЕНТ СССР РЕТЕ3 б 2- (1 ПАТЕН 32 Г (ОЕ) ерунг с-План к-Ге- ВиссеншафКлем нгер 8/09662,НИЯ СРЕДСТЕВАНИЙ ТИПА ТОВ ЗАБО 54) СПОСОБ ПРИГ ВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА 57) Изобретение от мацевтической пром носится к химико-фа ышленности и касает ПИСАНИЕ И 1) 4831261/142) 26,09.906) 30.08,93. Бюл. МВ 1) Р 3932183.532) 27.09.8933) ОЕ71) Аста-Медика Аельшафт Цур Ферден Е.ф. (ОЕ)72) Хансйерг Айбльнгель (РЕ)56) РСТ ИО заявка Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза.Целью изобретения является повыше-ние эффективности действия.Под заболеваниями типа псориаза в изобретении понимают кожные заболевания, которые протекают с гиперкератозами,как в особенности, псориаз, Агйгорайарэога 1 Ка парапсориаэные заболевания.Для лечения спориаза в настоящее вре- , мя используют главным образом кортико-стероиды. В тяжелых случаях псориаза используется даже цитостатика (например, , метотрексат). Все эти вещества обладаютсильными и серьезными побочными дейст-виями.В противоположность этому соедине-ния по формуле 1 при используемой дозировке не дают или оказывают 837877 АЗ 5 А 61 К 31/13, 9/00,31/68 способа приготовления средства. Цель - повышение эффективности действия, Сущность изобретения заключается в том, что используют соединения алкилфосфорной кислоты формулы й - У - РО 2 -Х-й 1, где й - насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с 12-24 атомами углерода или й - группа-СН 2 - СНйз - СН 2 - 2-й 4, где йэ - С 1-Сб-алкильная группа или С 1 - С 6-алкоксиметильная группа, 2 - кислород или сера; й 4- С 1 - С 24-алкил; Х- кислород, ИН или Мй 2; У - кислород или МН; й 1 - алкильная группа С 1 Са или й 1 - С 2 Св-алкиламино-, гидрокси-, карбоксигруппа, фенил или Сз - Са-циклоалкил с алкилглицерином, водой с вспомогательными веществами для приготовления лечебного препарата для лечения. заболеваний типа псориаза. 1 табл. незначительные побочные действия. К примеру, действие местной терапии при использовании соединений по формулезначительно превосходит употреблящиеся дерматики, которые обычно применяются при псориазе (кератолитика и кортикоиды).Фармацевтические препараты для применения при псориазных заболеваниях и сходных с ними заболеваниях содержат в общем 1-1000 мг, преимущественно 5 - 500 мг, в особенности 10-100 мг компонента 1, приходящегося на 1 дозу (компонент 1 = -сумме масс отдельных соединений по формуле 1) при оральном, парэнтеральном, ректальном, вагинальном или:ингаляционном применении,В том случае, если препарат содержит 2 или более отдельных соединений по формуле 1, то эти количества всегда считаются за общее количество компонентов 1. Аналогично рассчитываются количественные показа 1837877тели по компоненту 1 (компонент 1 - сумме отдельных соединений по формуле 1) с учетом данных по дозировке и масс в соответствующих фармацевтических препаратах, а также даны соответствующие количественные показатели в пунктах формулы изобретения. Под соединением 1 понимаются отдельные соединения, выражающиеся формулой 1, или их физйологически переносимые соли. Например, в препарате для локального применения применения на кожу или слизистую оболочку масса компонента 1 составляет 0,1 - 100 мг, преимущественно 0,1-500 мг,Препарат можно применять в виде таб. леток, капсул, пилюль, драже, свечек, мазей, гелей, кремов, пудр, порошков, аэрозолей или в жидкой форме. В случае жидкой формы применяются в расчет масляные, спиртовые или водные растворы, а также суспензии и эмульсии. Преимущественные формы-таблетки, которые содержат 10 - 100 мг компонента 1, или растворы, содержащие 0,01-10 вес, компонента 1, Единичная доза компонента 1 (что означает общее количество соединений 1) может например, составлять:з) при оральном применении 1-1000 мг, преимущественно 10 - 500 мгб) при парэнтеральном применении (например, внутреннем, внутримышечном) 1- 1000 мг, преимущественно 10-500 мг,в) при ингаляционном применении (растворы или аэрозоли) 1-1000 мг, преимущественно 10 - 500 мг,г) при ректальном или вагинальном использовании 1 - 1000 мг, преимущественно 10-500 мг,д) при локальном применении на кожу и слизистую (к примеру, в форме растворов, лосьонов, эмульсий, мазей и т.д.) 0,1-1000 мг, преимущественно 0,1-500 мг при концентрации компонента 1 (общее количество соединений 1) в таких препаратах 0,01-12 мас,ф , в особенности 0,1-8 мас,.Можно рекомендовать применение 3 раза в день по 1-3 таблеткам с содержанием 1 - 100 мг компонента (1) общее количество 1/ или при внутривенных инъекциях 1-3 раза в день по 1 ампуле по 1-10 мл с 1-100 мг компонента 1. При оральном применении минимальная ежедневная доза составляет 1 мг; максимальная же не должна превышать 1000 мг,Для лечения кошек и собак единичная доза компонента 1 в общем составляет 0,01-60 мг/кг веса тела, парэнтеральная доза 0,01 - 60 мг/кг веса.Для лечения лошадей и рогатого скота единичная оральная доза компонента 1 составляет 0,05-100 мг/кг, парэнтеральная единичная доза 0,05-100 мг/кг веса,Острая токсичность соединений 1 длямышей (выраженная через СД мг/мг), мето ды Миллера иТайнера Ргос. зос. Ехрег. В 1 о.а Меб, 57 (1944) 261) составляет при оральном применении 300 - 1000 мг/кг,Лекарственные препараты согласноизобретению характеризуются тем, что в качестве активного вещества они содержат по меньшей мере 1 соединение общей формулы 1Я-У - РО 2 - Х-В,или одну его физиологически переносимую соль при необходимости с обычными фармакологическими добавками и разбавителями.Преимущественными активными веществами являются гексадецилфосфолин, олеилфосфохолин, (Й,Й)-(2-хлорэтил)-амидгексадецилфосфорной кислоты. Формула 1 включает также возможные энантиомеры и диастероомеры. Если соединения - рацематы, то они могут быть разделены на оптически активные изомеры любым известным способом, например, посредством оптически активных кислот. Предпочтительно использовать в качестве исходных продуктов с самого начала энантиомеры или диастереомеры, тогда в качестве конечного продукта образуется соответствующее чистое оптически активное или диастереомерное соединение.Согласно изобретения В - преимущественно алкил с данной длиной цепочки, который связан с кислородом гликольного остатка через конечный атом углерода или через атом углерода внутри алкильной цепочки (например, через 2-й или 3-й атом углерода или другой средний атом углерода). Эта алкильная цепь может быть прямой и разветвленной, Цепочка алкила В может иметь 1, 2 или 3 двойных или тройных углеродных связи, которые могут быть смешаны и/или иметь галогенные заместители. Атомами галогена могут быть: фтор, хлор или бром. В цепи В может иметься 1 - 3 таких атомов галогена, при этом они могут находиться у одного или разных атомов углерода радикала В, Преимуществом пользуются наряду с насыщенными алкилами с прямой цепью также таковые с одной или двумя двойными углеродными связями в молекуле, Особенно предпочтительны такие заместители В, которые содержат алкил с 14 - 20, лучше 15-20, в особенности с 16 - 20 атомами углерода, Например, для галогензамещенных радикалов В-хлоргексадецил, бром гексадецил, фторгексадецил, 9, 10-дибромоктадецил, 2,3-дибромоктадецил, 15,16- дибромгексадецил, бромтетрадецил, 1837877имером для насыгценного В являются 9- тадеценил (остаток олеилового спирта, в рмулеВ означает этот 9-октадеценилдикал), 15-гексадеценил, 9,12-оксадекаенил (линолеил).Если имеется больше одной двойной и тройной связи, то они конъюгированы.имером для насыщенного и незамещенго В могут быть тетрадецил, гексадецил, тадецил,. В означает преимущественно уппу -СНг - СНЯз-СНг-Е - В 4, еслии Х - слород и В 1 - С 1 - Се-триалкиламиногруппа особенности триметиламино)-, которые язаны с Х через цепочку С 2 - Сз и где полоительнйй заряд катиона триалкиламина ейтрализуется анионом фосфорной кислоП о ф р А П н о г к ( с т .В случае алкоксигруппы Вз и В 4 речь дет преимущественно о метоксигруппах.1 - С 24-алкильный радикал В 4 преимущестенно содержит 10-20, в особенности 12 - 28 томов углерода и преимущественно неразетвлен. Если В или В 2 означают незамеенную алкильную группу, то она состоит, апример, из 1-6, лучше 1-4 атомов углероа. Если В 1 или.В 2 означает ненасыщенный лкил, то он состоит из 3 - 6 атомов углерода, де между ненасыщенной функциональной руппой одного такого ненасыщенного алилка и Х должна быть по меньшей мере дна прсстая алкильная связь. В особенноти речь идет о Сз-Св-алкенильных группах.римерами тому. являются алкил бутенил, ентенил, гексенил, Если В 1 и В 2 замещены, о речь идет в основном об алкилке или лкениле с прямой цепью, В в этом случае остоит преимущественно иэ 2 - 6 аомов угерода, где данные заместители стоят премущественно в в -положении алкила или алкенила В 1 и Вг, например, этил или прямой пропил с одним данным заместителем в в -положении (это значит на 2-м месте у этила и на 3-м у пропила). Если В - 2-тетрабутилоксикарбонилэтил или 2-тетрабутилоксикарбониламиноэтил, то речь идет преимущественно с О-или :форме. В качестве заместителей В 1 предпочтителен триалкиламмонийметил, особенно если Х - атом кислорода и при этом триалкил-радикалы преимущественно состоят из 1, 2 или 3 атомов углерода, то речь идет преимущественно о метильных группах. В особенности предпочтителен триметиламмонийэтил, В этом случае в соединениях по формулеречь идет о производных фосфатидилхолина. В случае Сз-Са-циклоалкил-замесгителей лучше, чтобы он состоял из 3-6 атомов углерода (наггример, от циклопропила до циклогексила), В случае 2,3-дигидроксипропила речь идет в особенности от 5 п 1,2-дигидроксипропиламичо - структуре или о 8 п- 2,3-дигидроксипропиламино - структуре,Примерами для преимущественных со 5 единений по формулеявляются олеил-фосфо-(Й, Й,Й-триметил)-пропанол амин;олеил-фосфо-(Й,Й,Й-триметил)-бутанол амин;олеин-фосфо-(Й,Й,Й-триметил)-пентаноламин; олеил-фосфорпропаноламин, олеил-фос 10 фобутаноламин, олеил-фосфосерин, олеилфосфоэтаноламин, олеил-фосфоглицерин,гексадецилфосфо-(Й,Й,Й-триметил)-пропаноламин, 1-октадецил-метил-Яп-глицеро-фосфохолин (например, ЕТ- ОСНз); 1-гексаде 15 цилмеркапто-метоксиметилпропанолфосфохолин (ильмофозин). В качестве солейподразумеваются внутренние соли (например, если В означает триметиламмонийалкил)-или соли с физиологическими20 переносимыми катионами. Лекарственныепрепараты согласно изобретению, т.е, соединения , могут быть внутренними солями,например, если Р содержит аммонийнуюгруппу. Если внутренних солей нет, или ра 25 дикал В не содержит основных групп, тоотрицательный заряд кислотного остаткафосфорной кислоты уравновешивается. физиологически переносимым катионом. Такими физиологически переносимыми30 катионами могут быть щелочные катионы(Йа, К), щелочно-земельные катионы (М 9,Са) или катионы органических аминов, например, катионы гуанидия, морфолиния,циклогексиламмония, этилендиаммония,35 пиперазония (в двух последних случаях -одно- или двухосновные) или катионы, образующиеся от амина формулы ЙВэВьВс, гдеВз - Вс- одинаковы или различны и означаютводород, С 1-С 2-алкилы или оксиэтиловые40 группы.Если речь идет о катионах, которые отходят от амина формулы ЙВзВьВ, то можноговорить преимущественно о катионе аммония или о катионе аммония замещенном 1 - 345 С 1-С 2-алкильными группами, или о катионеаммония, замещенном 1 - 2 гидроксиэтиловыми группами. Отрицательный заряд соединений по формулетаким образомуравновешивается имеющейся в молекуле50 основной группой или низкомолекулярноймоно-ди- или триалкиламминовой группойили дополнительным физиологически переносимым катионом,Получение активного вещества по форму 55 лев основном известно и может осуществляться известными методами, Основнойкаркас. можно получить реакцией обмена соединения формулы ВОН или его функционального заместителя с фосфороксихлоридом итриэтиламином, реакцией обмена продуктас соединением НХВ и кислотным расщеплением, где В, й 1 и Х имеют укаэанное значение. Фармацевтические составы, или лекарства, согласно изобретению содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение (компонент) по формулепри необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически активными веществами. Способы получения этих лекарств осуществляются известными способами, при этом могут использоваться известные и общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества, обычные носители и разбавители.В качестве таких носителей и раэбавителей можно назвать такие вещества, которые рекомендованы как вспомогательные вещества для фармацевтики, косметики и граничащих с ними отраслей.В качестве примера можно привести желатин, натуральный сахар, неочищенный сахар или молочный сахар, лецитин, пентин, крахмал (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и их заместители, ноливинилпирролидон, поливинилацетат, гуммиарабик, альгиновую кислоту, тилозы ликоподий, тальк, кремниевую кислоту (например, коллоидную), целлюлозу и ее заместители (например, целлозовый эфир, у которого гидроксигруппы целлюлозы частично низшими насыщенными, спиртами и/или низшими алифатическими оксиспиртами, например метилоксипропилцеллюлоза, метилцеллюлозэ гидроксипропиаметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), жирные кислоты, а также магниевые, кальциевые или алюминиевые соли жирных кислот с 1-2 12 атомами углерода; в особенности насыщенных(например, стеараты), эмульгаторы, жиры и масла, в особенности растительные (например, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, пшеничное масло, подсолнечное масло, рыбий жир, также гидрировэнные моно-, ди и триглицериды насыщенных жирных кислот от С 12 Н 2402 до С 18 Нэ 602 и их смеси, фармацевтические пригодные одно- атомные или выше спирты и полигликоли, как полиэтиленгликоль, а также их заместители, эфиры алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (от 2 до 22 атомов углерода, в особенности 10-18 атомов углерода) с одноатомными алифатическими спиртами (от 1 до 20 атомов углерода) или многоатомными спиртами, такими как гликоли, глицери, диэтиленгликоль, пентаэри трит, сорбит, мэннит и т.д. которые также могут быть этерифицированы, эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами, 55 10 15 20 25 30 354050 уксусная кислота, бензилбензоэт, диоксолан,.тетрагидрофурфуриловый спирт, пригликолевый эфир с С 1 - С 12 -спиртами,диэтилеметамиды, лактамида, лактазы,этилкарбонаты, силиконы (в особенностиполидиметилсилоксан) карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфэт натрия, карбонат магния и т.п.Кроме того, в качестве вспомогательных веществ можно указать вещества, которые способствуют распаду, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, нэтрийкарбоксиметиловый крахмал, натрийкарбокси-метилцеллюлоза или микрокристэллическая целлюлоза, Могут применяться также известные вещества для оболочки. Такими являются полимеризаты или сополимеризаты акриловой кислоты и/или метакриловая кислота и/или ее эфир: сополимеризаты иэ эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием аммониевых групп (например, Епбгэцт ВЯ), сополимериэаты из эфиров акриловой и метакриловой кислот и триметиламмонийметакрилата (например, Епгэцй" ВЯ): поливинилацетат, жиры, масла, воск, жирные спирты, фталат или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталаты целлюб озы крахмал или поливинилацетатфталат, карбоксиметилцеллюлоза, фталэт, сукцинат, фталатсукцинат метилцеллюлозы, а также метилцеллюлозный полуэфир фталевой кислоты, этилцеллюлоза и ее сукцинат щеллак, глютен, зеин этилкарбоксиэтилцеллюлоза, сополимер этакрилата и ангидрида малеиновой кислоты: сополимер винилметилового эфира и малеинового ангидрида, сополимеризаты стирола и малеиновой кислоты: ангидрид 2-этилгексилэкрилатмалеиновой кислоты, сополимер, винилацетата и кротоновой кислоты, сополимер глютаминовой кислоты) эфира, глицеринмоноэкританоат карбоксиметилэтил целлюлозы, ацетсукцинат целлюлозы, полиэргинин,В качестве пластификаторов для оболочки могут служить эфиры лимонной и винной кислот (ацетилтриэтил-, ацетилбритули-, трибутил-, триэтилцитрат), глицерин и глицериновые эфиры (глицериндиацетат, триацетат, ацетилировэнный моноглицерид, кастровое масло), эфир фталевой кислоты (бутил-, диамил-, диэтил-, диметил-, дипропилфталэт), д-(2-метокси или этоксиэтил)-фталат, этилфталил-, бутилфталилэтил- и бутилгликолат, спирты (пропиленгликоль, полиэтилен гликоль с цепочкой различной длины), адипаты (диэтилэдипат, ди/-2-метокси или этоксиэтиладипат), бенэофенон, диэтиленгликольдипропионэт, этиленгликольдиацетат, -дибутирэт, 1837877 10ипропионат, трибутилфосфат, трибутин, полиэтиленгликольсорбитомоноолеат олисорбаты как полисорбат 80), сорбитанноолеат. Для получения растворов или спензий могут применяться, например, 5 ды или физиологически переносимые орнические растворители, как, например, анол, пропанол, изопропанол, 1,2-пропингликоль, глицерин - С 1-С 12-алкиловый ир, в особенности 1-глицерин - С 1-Ся - 10 киловый эфир, как, например, глицерин - и-пропиловый эфир, глицерин-гексилой эфир, глицерин-и-нониловый эфир, и лигликоли и их производные, диметилс льфоксид, жирные спирты, триглицериды, 15 н полный эфир глицерина, парафин и т.п,Для иньекционных растворов и суспенз й можно применять нетоксичные парент рально-переносимые разбавители илистворители, как, например, вода 1,3-бу т ндиол, этанол, 1,2-пропиленгликоль, погликоли в смеси с водой, раствор Рингера, изиологический раствор поваренной соли ли также твердые масла, включая синтетиеские моно- или диглицериды или жирные 25 ислоты, такие как олеиновая кислота,При получении препаратов могут приеняться известные и обычные растворите- и или эмульгаторы, В этом качестве могут спол ьзоваться поливинилпирролидон, 30 фиры жирных кислот и сорбитана, как, наример, сорбитантриолеат, фосфатиды, как ицетин, акация, гирагант, полиоксизтилиованный сорбатанмоноалеат и другие токсилированные эфиры жирных кислоты и 35 орбитана, полиоксиэтилированные жиры, олиоксиэтили рован н ые олеотриглицериы, линолизировэнные олеотриглицериды, родукт конденсации полиэтиленоксида ирными спиртами, алкилфеноламина или 40 ирн ыми кислотами или также 1-метил-(2- идроксиэтил)- аминозолидон-(2), Полиокситилированный здесь означает, что данные ещества содержат полиоксиэтиленовые епи, степень полимеризации которых ле ит между 2 и 30 м и в особенности между 0 и 20, Такие полиоксиэтилированные веества могут быть получены обменом соеинений с гидроксильными группами апример, моно- или диглицериды, или не асыщенные соединения как, например, те, оторые содержат радикал масляной кислоы) сзтиленоксидом(например,40 моль зтиеноксида на 1 моль глицерида),Примерами для олеотриглицеридов мо гут быть оливковое масло, арахисовое масо, касторовое масло, кунжутное масло, лопковое масло, кукурузное масло.Исходя из этого, возможно добавлениеконсервантов, стабилизаторов, буферных веществ, например, гидрогерфосфат кальция, подслаживающие вещества красители, антиокислители и комплексные связи (например, этилендиаминотетрауксусная кислота) и т.п, При необходимости вводятся для стабилизации молекул активного вещества физиологически переносимые кислоты или буферы в интервале рН 3-7. Вообще предпочтительно значение рН от нейтрального до слабокислого (до рН = 5),Для получения применяемых препаратов могут быть использованы названные ранее вещества и кремообразные или жидкие углеводороды как вазелин или парафин или гели из парафиновых углеводородов и полиэтилен, жиры и масла растительного или животного происхождения, которые могут быть отчасти гидрированы, или синтетические жиры, такие как глицериды жирных кислот Са - Сщ, как-то, пчелиный воск, цетилпальмитат, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, жирные спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, поли-этиленгликоли с мол. м. 200-20000, жидкие воски, такие как изопропилмиристат, изо-. пропилстеарат, этилолеат, эмульгаторы, такие как натриевые, клиаевые, аммониевые соли стеариновой или пальмитиновой кислот, а также триэтаноламинстеарат, соли щелочных металлов масл ной кислоты, рицинолевая кислота, соли сульфированных жирных спиртов, а также как лаурилсульфат натрия, цитилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, соли желчной кислоты, стеарины, такие как холестерин, наполные эфиры жирных кислот многоатомных спиртов, таких как этиленгликольмоностеарат, глицеромоностеарат, пентаэритритмоностеарат, неполный сорбитановый эфир жирных кислот, неполный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирных кислот, сорбитол-полиоксиэтиленовый эфир, полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, полиоксиэтиленовый эфир жирных спиртов, эфир жирных кислот и са. эрозы, полиглицерола, лецитин.В качестве антиокислителей могут использоваться метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, алкиловые эфиры галовой кислоты, бутилгидроксианизол, нордигидрогвайеаретовая кислота, токоферол, а также токоферол + синергисты (вещества, которые связывают тяжелые металлы в комплексы, например лицетин, аскорбиновая кислота, фосфорная кислота), Добавление синергистов значительно повышает антиокислительное действие токоферолов.В качестве консервантов можно назвать сорбитовую кислоту, эфир и-гидроксибензойной кислоты (например, эфиры низших5 10 15 20 25 30 35 40 45 55 алкилов) бензойную кислоту, бензоат натрия, трихлоризобутиловый спирт, фенол, крезол, хлорид бензатония и производные формалина.Фармацевтическое и галеновое использование соединений по формулепроизводится обычными стандартными методами. Активный компонент и вспомогательные вещества или носители растираются, гомогенизируются и хорошо перемешиваются (например с помощью обычной мешалки) при 20-80 С, лучше при 20 - 50 С, преимущественно при комнатной температуре.Лекарство может наноситься на кожу или слизистую оболочку или приниматься внутрь, например, орально, антерально, пульмонально, ректального, незально, вагинально, лингвально внутривенно, внутриартериально, интракардиально, внутримышечно, интраперитониально, подкожно. В случае парентеральных препаратов подразумеваются стерильные или стерилизованные продукты.Концентрация соединения(компоненты 1, общее количество) в лекарственной форме для локального применения составляет 0,01 - 12 мас.)(преимущественно 0,05 - 10 мас, , в особенности 0,1-8 или 0,5- 6 масДля лечения псориаза соединения(компоненты 1) применяются в основном локально, например, в форме растворов, настоек, суспензий, эмульсий, порошков, галей, кремов, паст, лосьонов или шампуней. Преимущественно используются не- водные препараты, в которых одновременно применяется салициловая кислота и/или мочевина. Моющие препараты приготавливаются путем добавления тензидов, Мочевина может быть или соединением включения мочевина - тензид, или в свободной форме, Препараты, которые не содержат ни мочевины, ни салициловой кислоты, могут, разумеется, также использоваться. Используемые концентрации соединения(общее количество) составляет 0,1 - 10, преимущественно 0,5-8 ф, в особенности 1 - 6, а используемые концентрации салициловой кислоты составляют 0,1-10 фб, преимущественно 0,2-8)ь в особенности 5-15. Для наружного применения лучше использовать соединения(компоненты 1) вместе и по меньшей мере с одним алкилглицерином с 2-12 атомами углерода в алкиле, который может быть связан в форме эфирной в группы с первичной или вторичной ОН-группой глицерина, Такие алкилглицерины повышают или улучшают действие соединений , Лучше применять в этом случае алкилглицерины с 3 - 9 атомами углерода одни или в смеси,Особенчо хорошим действием обладает лекарство, которое содержит одно или несколько соединений формулы(компонент 1) и алкилглицерин общей формулыС - 0 -НС - О - Я6н,с-о-нгде один из радикалов К и йв означает алкильную группу с 2 12 атомами углерода, а другой радикал - атом водорода, а также обычные фармакологические добавки и разбавители. Преимущественно использовать смесь иэ воды и смеси алкилглицеринов: нонил - или оксиэтилглицерин, гексил - или пентилглицерин и попил - или этилглицерин. Соответствующий препарат для наружного применения содержит 1 - 100 мг соединения , алкилглицерин по формулеили соответствующую смесь алкилглицеринов с водой. Такая смесь в последующем будет именоваться каскадом.Содержание компонента 1 в мгМмл каскада определяется специальным индексом, таким, что каскадная смесь, содержащая, к примеру, 10 мгМмл компонента 1, определяется как каскад 10, а смесь содержащая 60 мгlмл компонента 1 - как каскад 60. Предпочтительными являются те смеси, которые содержат нонилглицерин, октил глицерин, гексилглицерин, пентилглицерин, пропилглицерин и этилглицерин. Такие водные смеси содержат преимущественно 3 из названных эфиров глицерина, а именно одни низший (этил, пропил), этодин средний (пентил, гексил) и один высший (октил, нонил), причем масса низшего эфира приблизительно равна сумме масс двух других эфиров глицерина, Масса воды приблизительно равна массе низшего эфира глицерина и составляет, к примеру, половину общей массы данных эфиров глицерина. В качестве примера т,"ких смесей эфир глицерина - вода может быть приведено следующее (см. таблицу).Для наружного применения особенно подходит лекарство с алкилглицерином по формуле , Чтобы, к примеру, вылечить псориаз и сходные с ним заболевания, соответствующий участок кожи натирается каскадом с 10 по 80 два-три раза в день. Неблагоприятные побочные действия до сих пор не наблюдались.Препарат соединений (компоненты 1) в форме каскада (например, в форме растворов каскадов с 10 по 100, в особенности каскада с 40 по 60) хорошо подходит также для получения свечек для ректального вве 1837877 14те во ге па с см 11, ос 16 р гл 4 Э и то н ия, Ими тоже можно успешно лечить риаз и сходные с ним заболевания.Особенно подходящей смесью - носием компонента 1 является смесь 4 мас.ч. ы, 4 мас.ч. пропилглицерина и 2 мас,ч. силглицерина и нонилглицерина, Для изготовления лекарственных преатов, содержащих компоненты 1 в приствии эфира глицерина по формуле 11 илиси таких эфиров глицерина по формуле применяют компоненты 1 с 10000-7 в бенности 100-10, преимущественно 30 - мас,ч, как минимум одного эфира глицена формулы 1 при смеси таких эфиров церина, а также 7700-0,05 в особенности -2, преимущественно 20 - 3 мас.ч. воды. о смешение с эфирами глицерина может оводиться как в начальной стадии приголения лекарственного препарата, так и более поздних стадиях изготовления.П р и м е р 1. Раствор для наружного именения,Раствор гексадецилфосфохолина получарастворением гексадецилфосфохолина в створителе, обозначенном как каскад О. Приготовление каскада О, В подходящем сосуде смешивают 1000 воды, 1000 г глицерин-н-пропилового ира, 500 г глицерин-н-гексилового эфии 500 г глицерин-н-нонилового эфира,Приготовление раствора. В подходящей сосуд вносится приблиельно 2 л каскада 0 и 180 г гексадецилсфохоли на и растворяется при емешивании. В конце каскадом 0 объем одят до 3 л, Плотность раствора составт 1,003 г/мл при 26 С,Этот раствор фильтруется в асептичеих условиях в стерильный сборник через мбранный фильтр с размером пор от 0,2 и разливается в капельницы на 10 мл, 1 мл створа содержит 60 мг гексадецилфосфолина. П р и м е р 2. Капсулы, Желатиновые капсулы, 50 мг гексаделфосфохолина 250 мг гексадецилфосфолина, 435,5 г моногидрата лактозы ДАБ 9; 1.5 г микрокристаллической целлюлозы АБ 9; 14 г талька ДАБ 9; 7 г высокодисперого диоксида кремния ДАБ 9 и 2. стеаратаагния ДАБ 9 пропускается через сито с азмером отверстий 0,8 мм и гомогенизирутся 30 мин в подходящем смесителе, Эта псульная масса дозируется на машине я наполнения капсул на 190 мг в капсуле азмера 2, 1 капсула содержит 50 мг гексаецилфосфохолина, П р и м е р 3. Таблетки. Гексадецилфосфохолин таблетки 100 г, 300 г гексадецилфосфохолина и 600 г моногидрата лактозы ДАБ 9 подаются через отверстия 0,8 мм, перемешиваются в грануляторе кипящего слоя и гранулируются со 180 г 10 ь раствора желатина. Этот грану лят, 82,8 микрокристаллической целлюлозыДАБ 9, 120 г кукурузного крахмала, 16,8 г талька и 2,4 г стеарата магния проходят через отверстия сита 0,8 мм. Эта масса для таблеток опрессовывается на подходящем 10 прессе таблетки весом 380 мг и диаметром10 мм, 1 таблетка содержит 100 мг гексадецилфосфохолина.Пример на применение соединения согласно изобретению.15 Действие испытывалось на 6 пациентах,больных псориазом (Рзогазз чцдаг 1 з), в стационарных условиях. У больных были краснота, инкрустация на коже, чешуйчатость кожи (по всему телу). Лечение осуще ствляли местной обработкой 60-нымраствором гексадецилфосфохолина в смеси воды, глицерин-пропилового эфира, глицерин-гексилового эфира и глицериннонилового эфира в соотношении 2:1:1:2 (мас.ч.). 1 25 мл этой смеси глицериновых эфиров и водысодержал 60 мг активного вещества гексадецилфосфохолина (каскад 60).Этот раствор наносили на пораженныеместа на коже пациентов два раза в день 30 утром и вечером в течение недели. Посленанесения с легким нажатием пальцем или перчаткой из поливинилхлорида раствор размазывали. Через неделю у всех пациентов шелушение поврежденных мест (лезии) 35 улучшаются и толщина лезий снижается.Формула изобретения Способ приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза путем смешения активного вещества со вспомога тельными веществами, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью повышения активности действия, соединение общей формулы 1В - У - Р 02 - Х - Вили его физиологически переносимая соль, 45 где В - радикал насыще ного или ненасыщенного углеводорода с 12 - 24 атомами углерода, который может быть замещен также галогеном, атомами или где В - группа СН 2-СНВз СН 2 2 В 450 Вз - является алкоксигруппа С 1-Сб илиалкоксиметильная группа С-Сб;2 - кислород или сера;В- С 1-Сга-алкил;Х кислород; ЙН или КВ 255 У - кислород или МН;В - С 1 - Св-алкил или ненасыщенный алкил С 2 - Св с одним атомом углерода, заме- щенным на галоген, амино-, С 1-Сб-алкиламино-, С 1-Сб-диалкиламино-, С 1-Сб-.триалкиламино-, гидрокси, карбок1837877 Составитель А.МодльТехред М.Моргентал Корректор А.Обручар Редактор М,Букреева Заказ 2879 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101 сигруппу, Сз-Се-циклоалкил или фенил, и где В 1 может, кроме того, означать 2-тетрабутилоксикарбониламиноэтил, 2- тетрабутилоксикарбонилэтил, 2,3-изопропилдиендиоксипропил, 2,3- дибензилоксипропил, 1,3-дибензилоксипропилили 2,3- дигидрооксипропил, если Х - группа МН, и В 1 - группа 2,3- дигидрооксипропил, С 1-Се-алкил или ненасыщенный алкил Сг-Се с замещением на галоген, амино-, С 1-Се-алкиламино-, С 1 - Се- диалкиламино-, С 1-Се-триалкиламино-; гидрокси-,карбоксигруппу, Сз-Се-циклоалкил, или фенил смешивают с лкилглицерином общейформулыКС - О-я5 НС-О-Я,ИгС - О-Нгде Ве и Ве - соответственно Сг-С 1 г-алкилводород,10 а количестве 10000-7 мас.ч. с водой в количестве 7700-0,05 мас.ч. соответственно впересчете на 1 мас,ч. соединения .