Способ получения замещенных дикетонов

СОЮЗ СОВЕ ГСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЬО б 320 АЕТЕН ОПИС К ПАТЕНТУ а тносится к/3-д ки приемлем м зфирам, о к тв, о частности х и гастро Изобретение их физиологиче сложным и прост тозащитнык сред противоязвенн средств.В заявке на и описана группа с фторметил . фе показанакарсто прикинсона.обриганиидинений,оид ро кс ин, и в заао,4-дигидрокси-три)-2,4-пентандион, гдвность в качестве лепример, болезни Пае на патент Великописана группа соеР-дикетон-З-(3,4-дилиден)-2,4-пентанди кетонам и м солям, честве цив качествеащитных дикетон-(3 бензилиден их эффекти ечении, на В заявк М 8730190 ом числе нитробензитент Финлянди единений, о то М 864875 исле ф. ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(72) Пентти Похто, Пяйви Анникки Ахо,Реййо Йоханнес Бястрем. Эркки ЮханиХонканен, Инге-Бритт Иоанне Линден и Эркки Ларне Олави Ниссинен(Г)Г 54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪХ(57) Использование: о качестве цитозащитного или гастрозащитного средства в медицине, Сущность изобретения: продукт -замещенные Р-дикетоны ф-лы 1, где В иВ 2 - С-Сб-алкил или С-Сб-алкоксигруппа иВз - С 1-Со-алкил, фенил, незамещенный илизамещенный -СГз, -Сй, -СООН-группой, или2-ацетил-З-оксо-бутенил, тиенил или фурил, при условии, что если Вз - фенил, замещенный Сй-группой, то она находится впара-положении, Реагент 1: соединение флы В-СО-СН 2 СОВ 2 (2), где В и В 2 указаны выше, Реагент 2; соединение ф-лы Вз-Е (3),49/14,-С 07 О 307/46,333/32//31/12, 31/34,.3,.1 /38 где Вз указан выше, Е - СНО или -СН 2-0- группа, где 0 - атом галогена. Условия процесса: в присутствии основного или кислотного катализатора выделяют соединение ф-лы 1 или соединение ф-лы 1 а, 1 де В, В 2 и Вз - указаны выше. Реагент 3. Реагент 4; галоидирующий агент, такой как хлор, бром или хлористый сульфурил. Реагент 5: соединение ф-лы 4, где В, В 2 и Вз указаны выше, Х - атом галогена, В качестве основного катализатора используют неор" ганическое основание или амин, в качестве кислотного катализатора - минеральную кислоту или сульфокислоту. Соединения ф-лы 1 уменьшают вызванное этанолом поражение слизистой желудка в дозе 5 мл/кг Б при пероральном введении и уменьшает поражения двенадцатиперстной кишки. Структура соединений Ф-л 1, 1 а, 2 и 4; 1 Ой с (1) -СО-СН 2 СОВ 2 (2), К3ке иа Европейский патент 1 Ф 88312228,5 описана группа соединений, в том числе Р дикетоны 4- 3-(3-гидрокси-метокси- нитробензилиден). -2,4-пентандиои, 3-(3-хлор-зтокси-гидроксибензилиден)-2,4- пента дион и 3-(3-хлор,5-дигидроксибензилиден)-3,4-пеитандиои. Перечисленные соедиисиия применимы в качестве средств для лечения или профилактики изьязвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта, Найдено, что и другие Р-дикатоиы эффективны в качестве цитозащитных средств, в частности, применимы для лечения или профилактики изъязвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта,Предлагаются соединения общей формулы 1 Ь)11-СО-СН 2-СО-Г 2,где К 1 и В 2 принимает указанные значения,с соединением формулы 3 45 где Г 1 з принимает указанные значения; Е- СНО или СН 2-0, гда 0 - атом галоге нав присутствтализаторамул 1 и 1 а кислотного или основного ка получением соединения фор(1 а) где 81 и Й 2 каждый независимо представляет водород, С 1-Св-алкил, С 1-Сб-элкоксигруппу;йз - С 1-Св-алкил или фенил, иезамещенный или замещенный СРЗ., Сч- или СООНгруппой, или 2-ацетил-.оксо 1-бутенил, 30тианил или фурил, при условии, что еслийз - феиил, замещенный СМ-группой, то онэие находится в пара-положении,Предлагаемое соединение формулы 1пригодно для изготовлен 1 Я лекарств для лечеиия или профилактики изъявлений, поражений или аналогичных состоянийжелудочно-кишечного тракта,Соединения формулы 1 могут быть получены реакцией соединения формулы 2 402Г 5 з принимают уазэииье зиэ О Де й 1ил; Х - атом галогена,и дагидрогэлоидироваииа)1 соединения формулы 4.Осиовио кэтэлизатоо может быть неорганическим Основанием или амином, кислотиь 5 этэлизэтор - ьи 01)э/1 ь Ой ис)ОТОЙ или сульфокисло)ой.Для галоидироваиия соединения формугы 1 а мо;О спо)ьзовать злз 10 тарный ГалОГан, п)адпочт 150 льно хОГ) )ли бром, или другое 5 звастиое галоидируюц 00 средство, такое кэк хлористый сульфурил.Соадиисия фор)лулы Обладают цитопротекториым дайствиам,)ф 1)ативиэ 5 доза лаияется в зависи" МОСтл От ТОГО, приманяотся л соадииени 5 для профилактики или для лечения ужа проявившихся симптомо 3, Ежедисвиэя доза и число доз зависят от тяжести состогиия болъи ОГО, ЭффатВР 35 д:;)зэ Обычно составляет 1"1000 мГ соединения 5) Дань, преДГО- тительно 100 в б мг в дань.П р и м а г) 1. 3-(4-Кар)0 сибепзилда-)- 2,4-центандиои.К сусцаизии 3 г (0,02 мол,Я 4-карбоксибаизэльдагид и 3 г (0,03 моль) 2,4-пента),диона 5) 10 мл 2-пропаиола при Охла)КДеиии (нижа 20 С) и па,)амашие)энии постепенно приб)эвЯО) 3 Г (0,025 )ло)и) хлористого тионила. Смесь перамсц)ива от около суток при 20 С, После фильтрования продукт промывают 2-грог)знало 5, выход 1,8 г, т,пл. 195 - 199"С.П р и и е р 2, 3-(4-Глдроксибаизилидеи)- 2,4-5 антэндиои.Воспроизводят методику примера 1, но с использованием 4-Г 55)роксибеизальдагидэ в 1 асто 4-арбоксибаизэльдегида, т.пл, 123 - 127 С.П р и и а р 3, 3-(4-Уат.ксибеизил)деи)- 2 4-пантэндиои.Воспроизводят матОДику приме)э 1, но с использованием 4-метоксибаизэльдегида вместо 4-карбокс)банзэльдегида, т 5 л, 70 - 72 ОС,П р и м е Г) 4, 3-(Бенз)л иден)-2,4-паитандион. где 11, й 2 и Вз имеют указанные значения, с последуощим если необходимо, галоидировэииам галоидирующим агентом соединения формулы 1 э и получением соединения формулы 4510 он 5 20 25 30 35 40 50 55 да, т.пл. 46-47 С,Воспроизводят методику примера 1, но с применением бенэальдегида вместо 4- карбоксибензальрегида. Бесцветное масло, т.кип. 186-188 С/16 мм рт.ст.П р и м е р 5. З-Этилиден,4-пентандиВоспроизводят методику примера 1, нос применением ацетальдегида вместо 4 карбоксибенэальдегида, Бесцветное масло,т.кип. 97 С/18 мм рт,ст,П р и м е р 6, З-бенэил-пентандион.К раствору 5,5 г трет-бутоксида калия в50 мл ДМСО прибавляют 6 г 2,4-пентандиона с последующим прибавлением 5 гбензилхлорида, Полученный раствор перемешивают около суток при комнатной температуре, Добавляют 200 мл 1 М солянойкислоты и раствор экстрагируют дихлормвтаном. Экстракт трижды промывают водойи растворитель испаряют в вакууме, Остаток. разгоняют; Выход 2,9 г, т.кип, 150-154 СО 5мм рт,ст.П р и м е р 7, 1,4-Бис(2-ацетил-З-оксобуте н ил)бе н зол.К смеси 1,34 г 1,4-бензолдикарбоксальдегида и 2,1 г 2,4-пентандиона в 20 мл 2-пропанола при перемешивании и охлажденииниже 200 С постепенно прибавляют 3 г хлористого тионила, Смесь перемешивают около суток при комнатной температуре,фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 1,1 г(55%),П р и м е р 8, 3-Ацетил-(2-тиенил)-3-бутен-он.Воспроизводят методику примера 1, нос и рименением тиофен-карбоксальдегидавместо 4-карбоксибенэальдегида, Желтоватое масло, выход 70%.П р и м е р 9, 3-Ацетил-(2-фурил)-3-бутен-он,Раствор 2,9 г фурфурола, 5 г 2,4-пентандиона и 1 г ацетата аммония в 24 мл 2-про"пэнола кипятят 3 ч, Растворитель испаряютв вакууме и остаток очищают колоночнойхроматографией, Желтоватое масло, выход61%,П р и м е р 10, Диметиловый эфир бенэилиденмалоновой кислоты.Смесь 10,6 г бензальдегида. 13,2 г диметилэммоната и 1 мл этилди-пропиламинанагревают примерно сутки при 120 С.Смесь перегоняют в вакууме с отборомфракции, выкипающей при 170-180 И 18мм рт.ст. Бесцветное масло, выход 1,9 г,П р и м е р 11. 3-(3,4-Дигидроксобензилиден)-2,4-пентандион.Воспроизводят методику примера 1, нос применением 3,4-дигидроксибензальдегида вместо 4-карбоксибензальдегида, т.пл.134-137 С,П р и м е р 12, З-Бензилиден,4-пентандион.К раствору 6,3 г З-бензил,4-пентандиона в 50 мл дихлорметана при охлаждении (0-5 С) постепенно прибавляют 5,3 г брома в 20 мл дихлорметана. Раствор перемешивают 10 мин при 0 С и затем растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл пиридина и кипятят 30 мин, Пиридин испаряют в вакууме, остаток рэстворяют в дихлорметане и промывают сначала 6 М соляной кислотой и затем, 2,6 М йаОН, Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме, т,кип, 186- 188 С, выход 1,2 г.П р и м е р 13. 3-(2-Трифторметилбензилиден)-2,4-пентандион.К раствору 8,7 г 2-трифторметилбензальдегидэ и 5,01 г 2,4-пентандиона в 10 мл трифторуксусной кислоты при комнаткой температуре прибавляют 4 мл тионилхлорида и каталитическое количество воды (0,05 мл), Раствор перемешивают около суток при 20 С. Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме. т.кип, 110 С/1,5 мбар, выход 5,3 г (41%).П р и м е р 14, 3-(4-Трифторметилбенэилиден)-2,4-пентандион,По приведенной методике конденсируют 8,7 г 4-трифторметилбензальдегида и 5,01 2,4-пентандион, Сырой продукт кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир (1;1), т,пл. 46-48 С, выход 3,8 г (30%).П р и м е р 15. 3-(3-Цианобензилиден)2.4-пента ндион,Конденсируют 262 г 3-цианобензальдегода с 3 г 2,4-пентандиона в 10 мл 2-пропанола и в присутствии ацетата аммония. т.пл.63-64 С, выход 1,27 г(30%).П р и м е р 16, 3-(4-Цианобенэилиден)2,4-пентандион.В присутствии ацетата аммония конденсируют 2,62 г 4-цианобензальдегида с 3 г 2,4-пентандиена в 10 мл 2-пропанола, т,пл 86-88 С, выход 0,55 г (13%).П р и м е р 17. 2-(4-Метоксибензилиден)2,4-пента ндион, Конденсацией по методике примера 6 4-метоксибенэилхлорида с 2,4-пентанрионом получают в виде желтого масла 3-(4-метоксибензил)-2,4-пентандион. Обработкой сырого продукта по методике примера 12 сначала бромом и затем пиридином получают укаэанное соединение, т.пл, 71 - 72 С,П р и м е р 18, 3-(4-Трифторметилбензил иден)-2,4-пента ндион. Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-трифторметилбензилхлориП р и м е р 19. 3-(4-Цианобензилиден)- 2,4-пентандион,Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-цианобенэилхлорида, т,пл.86-88 С,П р и м е р 20, 3-ацетил-(2-тиенил)-3- бутен-он,Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилтиофена. Желтое масло.П р и м е р 21. 3-Ацетил-(2-фурил)-3-бутен-он.Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилфурана. Желтое масло,П р и м е р 22, 3-(4-Карбоксибензилиден)-2,4-пента н дион,Воспроизводят методику примера 17 с применением метилового эфира 4-хлорметилбенэойной кислоты и получением в аиде желтого масла 3-(4-метоксикарбонилбензилиден)-2,4-пентандиона. Сырой продукт гидролиэуют разбавленным раствором гидроокиси натрия и после подкисления соля- ной кислотой получают укаэанное соединение, т,пл. 196-199 С.Действие эамещенных В-дикетонов.Пероральное введение абсолютного этанола крысам приводит к тяжким желудочным нарушениям, заключающимся, в первую очередь, в большом кровотечении и некротических поражениях. Соединения, способные предотвращать вызванные этанолом поражения, называют цитозащитными или гастроэащитными средствами.Самцы крыс линии Вистар получают перорально дозу (5 мл/кг) испытуемого соединения, суспендированного в 5%-ном гумиарабике, Спустя полчаса крысам вводят перорально 1 мл абсолютного этанола. Через час после введения этанола крыс умерщвляют и подсчитывают (в мм общую площадь макроскопических поражений в каждом желудке, Степень дуоденального поражения измеряют длиной (в см) от привратника. Полученные результаты суммированы в таблице.Все замешенные 3-дикетоны значительно уменьшают вызванное этанолом поражение слизистой желудка. это снижение зависит от вводимой дозы, Кроме того, площадь поражения двенадцатиперстной кишки была меньше и менее тяжким поражением у животных, получавших настоящие соединения, по сравнению с контрольными зверьками. Таким образом, предлагаемые соединения обладают гастрозащитной активностью как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке,Формула изобретения 1. Способ получения замешенных 3-ди кетонов общей формулы 110 2 где В 1 и Вг - независимо С 1-Св-алкил или С 1-С 6-ал кокси груп па;Вз - С 1-Сб-алкил, фенил, неэамещенныйили замещенный трифторметилом, цианог руппой, карбоксилгруппой, или 2-ацетил- оксо-бутенил, тиенил или фурил, при условии, что если Вз - фенил, эамещснный цианогруппой, то она не находится в пара- положении, 20 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы 2В 1-СО-СНг-СОВг,где В и Вг имеют указанные значения, 25 с соединением общей формулы 3Вз-Е, где Вз имеет укаэанные значения;Е - СНО- или -СНг-О-группы, где 0 -галоген, 30 в присутствии основного или кислотного катализатора и с получением соединения общих формул 1 или 1 ай 1иьи :=2 Р где В 1, Йг и Вз имеют указанные значения, с последующим галоидированием соеди нения формулы 1 а действием галоидирующего средства в соединение общей формулы 41р, О 45 Ор где В 1, Вг и Вз имеют указанные значения;Х - галоген, 53 и дегидрогалоидированием соединения формулы 4.2,Способпоп,1,отличающийся тем, что в качестве основного катализатора используют неорганическое основание или 55 органический амин.3. Способ по п 1, от л и ча ю щи йс я тем, что в качестве кислотного катализатора используют минеральную кислоту или сульфокислоту.10 1836320 4. Способ г о п.1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что о качестве галоидирующего средства используют хлор, бром или хлористыйсульфурил. Влияние некоторых замещенных р-дикетонов на площадь вызванного этанолом поражения 2 чгелудков крыс, Средняя площадь поражения у контрольных крыс составляет 79,8-8 мм и степень поражения в двенадцатиперстной кишке 4+1 см (и - 39).Пример за (перорално), мг/кг 3 10 30 00 3 10 6 6 00 100 50 50 50 100 100 75 92 79 72 67 99 95 96 67 5 6 10 11 8 78 89 00 00 Соединение,опйсанное в пагите К. 873019 7 7 96 79 69 79 76 3 37 0 0 25 96 0 10 30 9 габлице:Химические названия соединении, приведенных в13-(4-гидроксибе зилиден)-2,4-пентандион,2 . 3 (4-мотоксибензилиден)-2,4-пентандион,3 = З-бензилиден,4-пентандион,4 = З-этилиден,4-пентандион,5 =- З-бензил,4-пентандион,6 = диметилоьый эфир бензилиденмалоновой кислот7 = 3-(3,4-дигидроксибензилиден)-2,4-пентандион,8 -- З-ацетил-(2-тиенил)-З-бутен-он,9 = З-ацетил-(2-фенил)-З-бутен-он,10 = З.(4-карбоксибензилиден)-2,4-пентандион,11 -. 1,4-бис(2-ацетил-З-оксо-бутенил)бензол,12 - З-(3,4-ди гидро си-н ит робе нзил иден)-2.4-пента н13 -3(2-трифторметилбензилиден)-2,4-пентадион,14:= 3 (ч-трифторметилбензилиден)-2,4-пентандион,15 "- 3-(3-цианобензилиден)-2,4-пентандион,16 = 3-(4-цианобензилиден)-2,4-пентандион,ион (известно инение),