Способ получения трициклических соединений

О П И С А Н И Е 98892ИЗОБРЕТЕН ИЯ Сотов Советских(ЗЗ) делам нэобретеннй н еткрытнй убликовано 07,0 летеньЯЬ 1 ата опубликования описания 07; 01,83 ИностранцыКацубе, Хироми Симомура, Са(Япония) 2) Авторы изобретени г Иностранная омо Кемикал" " (,л Ь 4) спосоБ получения трициклическСОЕДИНЕНИЙ мами углерода 12-5 атомами у атомами углер 2-5 атомами у карбонил, обл кой активност алкокси си 5 ес Известен сттообб попучения вторичных или третичных аминов, а такжеамидов карбоновых кислот, заключающи ся в том, что амин подвергают взаимодействию с органическим галогени" ;дом или сложным эфиром, хлорангидридом и ангидридом карбоновой кислоты 5 соответственно 1 3. АРП 1 В й зь или алкиленми углерода, наположении 2 . де А,ростая 1 "5 а щиис ия " ель изобретполученияных трицикформулы 1 или 3,алкилен 1-4 атомами углеазработка спо-рмалогическисоединений А 2 соба актиобще х ф ски Х один иэ независ атомами тввленная цель достигаетсябом получения трициклицеских ений общей формулы 1, заключао ое Изобретение относится к способ получения не описанных в литерату трициклических соединений общей ф мулы рода,простая связь ил1-3 атомами углекислород или серР, и Р 2 водород имо друг от другауглерода, аралкил алкилен сода;и Р,ти Рлкил с 1 "5с 7-9 атоглерода ода, га глерода адающих ью,(51) М, Кл,3С 07 0 333/50С 07 О 335/04С 07 0 337/068д 61 К 31/38,07(088.8) карбонил алканоил1 идалканои ли бензил фармаколог-окт-ена, Продукт содержит 20изомера вкзо-метоксикарбонилэндо-цианобицикло 2221-окт-ен.ИК-спектр (пленка, см "): 2950, 2250,1750, 1440, 1270, 1260, 1080. 5П р и м е р 2, В течение 24 ч прикомнатной температуре перемешиваютсмесь 12 мл метилового спирта, 12 мл10"ной водной гидроокиси натрия,12 мл тетрагидрофурана и 2,38 г 2,2-, 10-бис-этоксикарбонил-норборнена азатем эту смесь концентрируют припониженном давлении, Остаток разбавляют водой,. подкисляют 104"ной соляной кислотой (НС 1) и экстрагируют 15эфиром. Экстракты промывают водой исушат, Удалением растворителя получают 1,63.г маслянистого 2,2-дикарбокси-норборнена. ИК-спектр (пленка,см 1); 2990, 1710, 1340, вСледуя той же методике и используя в качестве исходных реагентовпродукты по примеру 1, получают сле;,дующие соединения:2,2-Дикарбоксибицикло 2,221 окт(оленка, см "): 2990, 1710, 1350.Экзо-цианоэндо-карбокси.-норборнен, маслянистое вещество,ИК-спектр (пленка, см"): 2980 2600, зо2240 1720,Экзо-цианоэндо-карбоксибицик-ло (22,21 -окт-ен т.пл. 129-130 СИК-спектр (КВг, см ): 2980, 2230,1700.35П р и м е р 3. 1,63 2,2-дикарбокси-норборнена растворяют при нагревании в 0,5 н. растворе бикарбона"та натрия (60 мл). После охлаждениядо комнатной температуры добавляютраствор йода (2,54 г) и йодистого калия (5,08 г) в 30 мл воды. Смесь выдерживают в темноте в течение 24 ч,затем фильтруют, фильтрат подкисля"ют разбавленной соляной кислотой НС 1и обрабатывают тиосульфатом натриядо исчезновения окраски йода, Затеиэкстрагируют эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. Удалением растворителя получают вещество, которое перекристаллизовы" вают из бензола, Получают 1,8 г эк- . зо-йодо-окса-оксо-карбоксибрендана, Т, пл. 171-172 о С. ИК. спектр55 (КВг сг"): 2950, 1780, 1740, 1480,Следуя той же процедуре и исполь- зуя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 2, получают сле"дующие соединения:Экзо-йода-окса-оксо-карбоксиизотвистан с т,пл, 198-200 С(после перекристаллизации из бензола - серного эфира).ИК-спектр (Нуйол,сМ): 2250, 1790.Следуя той же методике и исполь"зуя в качестве исходных реагентовте соединения, которые получены всоответствии с методикой примераготовят следующие соединения:Экзо-йодо-окса-оксо-карбоксилгомоизовтистан с т,пл, 205210 ОС (после перекристаллизации изсерного эфира), ИК-спектр (пленка,см"); 1720, 1340 1300.В соответствии с этой же методикойполучают экзо.0-йодо-окса-оксо-1-эндо-карбоксиизотвистан с т.пл.191193 С. ИК-спектр (Нуйол, см "):. 1790.1780, 1730, 1710. П р и м е р 4. В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь 1 г экзо-йодо-окса-оксо-кар" боксибрентана и 20 мл хлористого тио" нила. Реакционную смесь выпаривают досуха, добавляют к остатку 20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тионила, В раствор полученного хлорангидрида кислоты в ацетоне (20 мл) добавляют 0,232 г азида натрия при охлаждении, Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч прИ комнатной температуре, После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл сухого этилового спир" та и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. Выпариванием растворите" ля получают твердое вещество, кото" рое после перекристаллизации из бензола дает 0,85 г экзо-.9-йодо-окса-, -4-оксо-этоксикарбониламинобрендана с т,пл, 165-167 С, ИК-спектр (КВг, сг 1): 3320, 2990, 1800, 1690,Следуя той же методике и используя в качестве исходных материалов продукт из примера 4, синтезируют следующие соединения:5-Окса-оксо-этоксикарбониламиноизотвистан с т,пл, 157-159 С (перекристаллизация из изопропилового простого эфира), ИК-спектр (Нуйол, см-); 3330, 1730) 1710) 1540.6-Окса-оксо-этоксикарбониламиногомобрендан, т.пл, 90,5-92.,0 С (перакристаллизация из бензола н-гексана), ИК-спектр (КВг, см "): 3330) 1730-1700, 1520, 1450.6-Окса-оксо-этоксикарбониламиногомоизотвистан, т.пл.1850 7 9881Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентовпродукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают следующие соединения: 5Экзо-йодо-окса:оксо-этоксикарбониламиноизотвистан, ИК-спектр-2-этоксикарбониламиноизотвистан ст,пл, 158-1596 С после перекристаллизации из смеси этилового эфирауксусной кислоты - н-гексана . ИКспектр (Нуйол, см-"): 3300, 1800, 51690, 1550.Экзо-йодо-окса-оксо-этоксикарбониламиногомоизотвистан (18,4 г)с т.пл. 139-140 С, ИК-спектр (Нуйол,см"9: 3300, 1720, 1530яоЭкзо-йодо-б-окса-оксо-этокси кар бонилами ногомобренда н с т. пл,112114,5 С, ИК-спектр (Нуйол, см ):3350, 1730-1700, 1450.П р и м е р 5 В раствор 4,5 г 25экзо-,йодо-окса-оксо-эток -сикарбониламинобрендана и 50 мгазобисизобутиронитрила в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 4,5 ггидрида три-н-бутилолова в 50 мл в зОсухого серного эфира. Реакционнуюсмесь перемешивают в течение 2 чпри комнатной температуре.,Послевыпаривания растворителя остаток выгружают в 100 мл н-гексана для осаж 35дения твердого -5-окса-оксо-этоксикарбониламинобрендана (2,8 г),Т,пл. 91-92 С (перекристаллизацияиз бензола - н-гексана), ИК-спектр(Нуйол, см"); 3320, 1790, 16901380,92 8120 ОС (перекристаллизация из бензо-ла - н-гексана), ИК-спектр (Нуйол,см "): 3300, 1730-1700,5-Окса-оксо-эндо-этоксикарбониламиноизотвистан, т,пл. 157159 ОС (перекристаллизация из изопропилового простого эфира). ИКспектр (Нуйол, см ): 3300, 1780,1700, 1540.Сдедуя той же процедуре и используя в качестве исходных продуктыиз примера 3, получают следующие соединения:5 Окса-оксо-цианобрендан,т. пл. 150-151 С (перекристаллизацияиз бензола - циклогексана), ИК-спектр(КВг) см ): 2950, 2250, 1780, 1000,5-Окса-оксо-цианоизотвистан,т,пл, 203-205 С (перекристаллизацияиз бензола), ИК-спектр (КВг, см-");2950) 2250) 17906-Окса-оксо-карбоксигомобрендан с т,пл. 194,5-196,0 С ( перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты), ИК-спектр (Нуйол, см2600, 1730, 1690, 1400, 1220,5-Окса-оксо-карбоксибрендан,т,пл . 156-, 158 ОС перекристаллизацияиз этилового эфира уксусной кислоты . ИК-спектр (Нуйол, см-): 1740,1720, 1200, 100.5-Окса-оксо-карбоксиизотвистан, т,пл, 199,5-200,5 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты), ИК-спектр (Нуйол, см "):2650, 1780, 1710, 1300, 1070,П р и м е р 6, В раствор 15,0 гэкзо-бром-окса-цианобренданаи 100 мг азобисизобутиронитрила в300 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 11,5 г гидрида три-н-бутилолова в 100 мл сухого серного эфира,Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре.Испарением растворителя получают маслянистое вещество, которое пропускают через хроматографическую колонкус силикагелем, Бензолом элюируют маслянистый 5-:окса"3-цианобрендан. П р и м е р 7, Этанольный раствор 101,0 г 5-окса-оксо-зтоксикарбониламинобрендана добавляют к борогидриду кальция, полученному из 1,46 гсухого хлористого кальция и 0,671 гборогидрида натрия в сухом этиловом 15спирте, при перемешивании и температуре 2-5 оС, Перемешивание продолжают при 5 ОС в течение 5 ч, После удаления избытка борогидрида кальциядобавлением насыщенного раствора хло ристого аммония концентрируют смесьдо получения сиропообразного остатка,который зкстрагируют хлороформом;Экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, Получают маслянистое вещество - эндо-оксиэндо-оксиме"тилэкзо-этоксикарбониламинонорборнан (0,9 г). ИК-спектр (пленка, см ");3400, 3350, 1680, 1540. . зоСледуя той же методике, получаютследующие соединения:Эндо-окси-эндо-оксиметилэндо-.(Нуйол, .см): 3350, 1700, 1470. Маслянистый эндо-оксиэндо- -оксиметилэндо-цианометилнорборнан, ИК-спектр (пленка, см "): 3350, 2250, 1460, 1430, 1140, 1120, 1060.П р и м е р 8, К смеси 10 мл сухого бензола, 5 мл пиридина и 0,9 г 2 10Ъэндо-оксиэндо-оксиметилэкзо-этоксикарбониламинонорборнанв добавляют 0,997 г пара-толуолсульфонилхлорида при ОС в течение часа,и реакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 8 ч,Затем реакционную массу выгружаютв смесь 100 мл хлороформа и 10-нойсоляной кислоты (50 мл). органический слой отделяют, промывают, сушати концентрируют при пониженном дав,:лении, Хроматографированием на си"ликагеле с использованием хлороформа,в качестве элюирующего растворителяполучают маслянистое вещество -5 окса"35 П р и м е р 11. При перемешивании при комнатной температуре в тече 11 98819продукты, синтезированные в примере8, получают маслянистый 5 оксаэндо"2"аминобрендан, ИКспектр (пленка,сьГф) 3300, 3250, 3250 1380, 1100.П р и м е р 10. При перемешивании зи охлаждении до 2-5 фС добавляют этанольный раствор, содержащий 1,8 гэнда-этоксикарбониламиноэндо-метоксикарбонил-норборнена, к борогидриду кальция, полученному из 0сухого хлорида кальция (3,2 г) и борогидрида натрия (1,4 г) в сухомэтиловом спирте, Перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатнойтемпературе, После удаления избытка 15борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония смесь концентрируют, получаютсиропообразный остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт про омывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют,получая маслянистый эндо-этоксикарбониламиноэндо-оксиметил-норборнен (1,5 г). ИК-спектр (пленка, см "): 3500, 2870, 1720, 1520,Следуя той же методике, получаютследующие соединения:Маслянистый экзо-цианоэндо-оксиметил-норборнен, ИК-.спектр зо,ние 3 ч к смеси 637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 316 мг 2,2-бис-оксиметил-норборнена в 1 О мл тетрагидрофурана. К реакционной смеси добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия,причем указанную, операцию осуществляют при перемешивании в течение 2 ч. В результате ртуть коагулируети выделяется в осадок. После декантирования для удаления ртути раствор концентрируют и остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промываютводой, сушат и выпаривают досуха,получают 300 мл маслянистого 5-окса-оксиметилбрендана, который поИК-спектру идентичен соединению, синтезированному в примере 6.Следуя этой методике синтезируютследующие соединения: маслянистый5-оксаоксиметилизотвистан, маслянистый 5-окса-эндо-оксиметилбрендан, маслянистый 5-окса-эндо-оксиметилизотвистан, маслянистый 5-окса-цианобрендан, твердый 5-окса-цианоизотвистан которые по ИКспектру идентичны соединениям полученным в примере 6,Маслянистый 5-окса-эндо-этоксикарбониламинобрендан, твердый 5-оксаэндо-этоксикдрбониламиноизотвистан, твердый 5-оксаэндо-Мй-диэтилкарбамоилбрендан которые по ИК-спектру идентичны соединениям, полученным в примере 8.5-Оксаэндо-этоксикарбониламинотетрацикло 44 Л 0 ОВ "ундекан с т,пл, 100-1025 С. ИК-спектр(Нуйол см 9: 3300, 1710, 1530, мслянистый 5-оксаэкзо-(р-хлорэтил)-брендан, ИК-спектр (пленка, см 1):2950, 1470, 1360, 1280, 1120 маслянистый 5-,окса-оксиизотвистан,ИК-спектр (пленка, см ): 3300, 2950,2870, 1420, 1100, 1050,1П р и м е р 12, Раствор, содержащий 4,3 г 5-окса-этоксикарбониламинобрендана в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют к смеси алюмогидрида лития (2,8 г) в 100 мл тетрагидрофурана с кипячением с обратным холодильником в течение 6 ч; После разложения избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают насыщенным раствором13 9881 .хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5;окса- -й-метиламинобрендан (2,8 г), ИК- спектр (пленка, см ): 338029501450, 1080. 5 50 Следуя описанной методике, получают следующие соединения:Маслянистый 5-окса-й-метиламиноизотвистан. ИК-спектр (пленка, см); о3300, 2950, 1450, 1080.Маслянистый 5-оксаэндо-И-метиламиноизотвистан, ИК-спектр (пленка,см 5: 3200, 2930, 1470, 1450,Маслянистый 5-окса-М й-диметиламинобрендан, ИК.спектр (пленка, см ")2950, 2870, 1460,Маслянистый 5-окса-й)й-диметиламиноизотвистанИК-спектр (пленка,см-): 2950, 2870, 1460,П р и м е р 13. К раствору 850 мг5-окса-й-метиламинобрандана и 1,2 гтриэтиламина в 20 мл сухого серного эФира добавляют 1,2 г этиловогоэфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл 25безводного серного эфира с перемешиванием при 0-5 С в течение ночи.Смесь фильтруют, фильтрат промь 1 ваютЯ-ным раствором соляной кислоты изатем насыщенным раствором хлористо- ЗОго натрия, сушат и концентрируют,Получают маслянистый 5-окса-(Й-метил-й-этоксикарбониламино)-брендан(900 мг). ИК-спектр (пленка, см 1):3050-2800, 1720-,1680, 1440,35Следуя методике данного примераи используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 12, синтезируют следующие соединения:Маслянистый 5-окса-(й-метил-й 40-этоксикарбониламино)-изотвистанИК-спектр (пленка, см: 30-50-2800,1720, 1440;Маслянистый 5-окса-бензилок. сикарбониламинометилизотвистан, ИКспектр (пленка, см "): 3300, 2930,451720 1540 1250700П р и м е р 14. К раствору 1 г5-окса-цианобрендана в безводномтетрагидрофуране (10 мл) добавляютсмесь 03 г алюмогидрида лития в10 мл безводного тетрагидрофурана сперемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смеськонцентрируют, получают остаток, который экс 1 рагируют серным эфиром.Экстракт промывают насыщенным раст 92 14вором хлористого натрия, сушат и кон"центрируют, получая маслянистый 5-окса-аминометилбрендан (0,8 г).Повторяя ту же методиКу, получаютследующие соединения:Маслянистый 5-окса-аминометилизотвистан, ИК-спектр (пленка, см 1);3400, 3300, 1030) 1010.Маслянистый 5-оксаэндо-(Д-аминоэтил)-брендан, ИК-спектр (пленка,см 9: 3400, 3320; 1040,Маслянистый 5-окса-(ы-амино-н(пленка,. см ): 3400, 3320, 1040,П р и м е р 15, К раствору 1 г5-окса-аминометилизотвистана в10 мл безводного дихлорметана добавляют 960 мг трифторуксусного ангидридв с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 чЗатем ее выливают в смесь 5-ноговодного раствора бикарбоната натрияи хлороформа и органический слойпромывают водой и сушат, После удаления растворителя получают 5-окса-М-трифторацетиламинометилизотвистан (0,9 г) с т.пл, 81,5-84 О С. ИКспектр (Нуйол, см 1): 3350-3050, 1700. Следуя описанной методике и используя 1,52 г 5-окса-амино-изотвистана, 2 г триэтиламина и 0,86 гацетилхлорида, получают маслянистый5-окса-й-ацетиламиноизотвистан(800 мг). ИК-спектр (Нуйол, см "):3400) 2960, 1660, 1560,П р и м е р 16. К раствору 15 г5-окса-аминометилизотвистана вйй-диметилформамиде (20 мл) добавляют 2,5 мг хлористого бензила споследующим перемешиванием в течение 5.ч при 80 вС. После охлажденияраствор выливают в смесь воды и серного эфира, органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, полу"чают маслянистый 5-окса-й-бензиламинометилизотвистан (1,2 г), ИК".спектр (пленка, см "): 3300, 2950,1320, 700.П р и м е р 17В течение 2,5 чпри 100 вС выдерживают смесь 1,9 г5-оксаэндо-(р-хлорэтил)-брендана1,56 г бензиламина, 1,4 г карбоната калия и 19 мл безводного Мй-диметилформамида, После охлаждения ра15створ выливают в смесь воды и серного эфира, и органический слой отделяют, промывают сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистый 5-окса-ф-(бензиламино) этилбрендан, ИК-спектр(пленка, см 1): 3300 2950, 2850, 1480,1350, 760,П р и м е р 18. К раствору 300 мг5-окса-бензилоксикарбониламинометилизотвистана в 5 мл безводногодиметилсульфоксида добавляют 123 мг651-ного гидрида натрия с перемеши"ванием при 120-130 С в течение 1,5 ч.После охлаждения к полученной смеси 15добавляют раствор 518 мг йодистогоэтила в 5 мл безводного диметилформамида и перемешивают смесь при 9 оСв течение 10 ч, затем выливают в смесьбензола и воды и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают, сушат и концентрируют, Получают маслянистый продукт. Последующей хроматографическойочисткой на силикагеле с примененйгем в качестве элюируацего растворителя хлороформа получают маслянистый 5-окса-(й-этил-М-бензилоксикарбонил) аминометилизотвистан (450 мг)ИК-спектр .(пленка, см-): 2930, 2860,30 где А АХ и Й 2 имеют указанные значенияподвергают взаимодействию с соединением общей Формулы формула изобретения 35 4 где Е имеет указанные значения,Й, принимает значения Р кромеводорода,или соединение общей формулы ЙаофъА л,.иву,щ 3 2ные зна 0 гдепод общ амино Я Я МИ,Способ получения трициклическихсоединений общей формулы 1 где А - простая связь или С -С 5-ал 1килен, находящийся в положении 2 или 3;А - С 1-С 4 алкилен;А - простая связь или С-С 3-алкилен;Х - кислород или сера,один. из Й 1 и Р водород или Р 1 и Р 2независимо друг от друга С -С-алкил С С 9 зралкил С 2 Су алкоксикарбонйл, С 2-С-алканоил, С-С 5-галоидалканоил или бензилоксикарбонило т л и ч а ю щ и й с я темчто,соединение общей формулы й СН 3 2( где А-А Х и Й имеют указанныезйачения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где Йпринимает значения Й кромеводорода,Е - галоид, алканоилокси или галоидалканоилокси,или соединение общей Формулы 1 Ч А-А Х и Е имеют указчения,ергают взаимодействию сй формулы В где Й,1 и Й 2 имеютуказанные значения в инертном растворителе при темпераЗаказ 103 Тираж 416 одписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раущская .наб., д. 4/5 филиал ПП атент, г, жгород, ул. ровжтная,17туре от Оф С до температуры кипениярастворителя.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 181. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 413- 454