Способ получения этил-р-(е)-2-(6, 7, 8, 9-тетрагидро-7, 7 диметил-5н-бензоциклогептен-2-ил)-пропенил-бензоата

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК А 76 67/31 51 ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ АТЕНТУ других деря усиленнымвением, а терапии акне, псориазаматозов, сопровождающихили патологическим орогтакже при воспалительныхческих дерматологическиЦель - создание нового и лергижениях. активноСинтез ор У 16Рош АГ(СН)и Петер Мор088,8)4326055,оле Н) сн-св=сн-сн-"с-с(О)-о-Г СН ИЯ ЭТИЛ-Р- (Е)-2-7,7-ДИМЕТИЛНИЛ)-ПРОПЕНИЛО)ший алНБО,тво аккасае полицикл части ,8,9- зоцик сти получениетрагидроогептениспользовать ераестноой и сис мести Изос соедине бщей формуль сое л ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(57) Изобретение ческих веществ, вэтил-р(Е)-2-(6, 7,7-диметилН-,бе ил)-пропенил -бен который можно для ретение относится к получени эфиров,. в частности этил-р- (67,8,9-тетрагидро,7-диме бенэоциклогептен-ил)-пропе нзоата формулы: Сд-с:снсо ель изобретения - получениния, обладающего улучшенньческими свойствами. го вещества указанного классведут реакцией соединения(СН 1) С(СН) (СН 2) С С СН - гДе А -СН(СН)Р (САН); Н - мильный остаток или если Ас В=-СНР(О) (А 11 с) при А 11 с - ни кил, анион иода, хлора, брома и тозилоксигруппа. Новое веще тивно в дозах 0,1 - 50 мг/кг, певтический показатель выше и го (регрессия диаметра папилом гает 78 против 487). 1 табл,Вышеуказанный бензоат получают врезультате реакции взаимодействия соединения общей формулы:(Сбф, Л , то В - формильный,остаток,илй если А - остаток -ССН , то В - остаток -СН-РО(0 алк)а алк - низший алкил и З=С 1 , ВгНБО или тозилоксигруппа.Реакцию соединений формулы 1 с соединениями формулы 11 можно осуществить по Виттигу или Хорнеру,1 ОПри реакции Виттига, т,е, при использовании соединения формулы 1, гдеА обозначает -СН(СН)Р (СНз) Л , илибформулы 11, где В обозначает-СН -Р (Сб Н)3, р еагенты взаимодействуют друг с другом в присутствииакцептора кислоты, например такогосильного основания, как бутиллитий,гидрид натрия иди натриевая соль диметилсульфоксида, преимущественно в присутствии незамещенной или замещеннойнизшим алкилом окиси этилена, например окиси 1,2-бутилена, при необходимости в растворителе например просЭ25том эфире, например диэтиловом эфиреили ТГФ, или в ароматическом углеводороде, например бензоле, в температурном интервале от комнатной температуры кипения реакционной смеси.В случае реакции Хорнера, т.е. прииспользовании соединения формулы 1,где А - -СН(СНЗ)Р(0) (Оалк), или формулы 11, где В - -СН -Р(0)(Оалк),реагенты конденсируют с помощью основания и предпочтительно в присутствии 35инертного органического растворителя,например гидрида натрия в бензоле, толуоле, ДМФ, ДМСО, ТГФ, диоксане или1,2-диметоксиэтане, или с помощьюалкоголята в алканоле, например третбутилата калия в трет-бутаноле илиметилата натрия в метаноле, в температурном диапазоне от ОфС до температуры кипения реакционной массы.Целевой сложный эфир оказывает терапевтическое действие, в частностипротив себореи, ороговения, новообразования опухолей, а также противоаллергическое и противовоспалительноедействия. 50Результаты испытаний активности .целевых соединений по лечению химически индуцированных папиллом кожи умышей . приведены в таблице.В ходе испытаний определяют дозу, 55при которой соответствующее соединениепроявляет определенный эффект, а именно регрессию поперечного сечения экспериментально подученных папиллом 3 4(бородавчатое разрастание кожи) на 50., т,е. до половины контрольного значения, найденного у необработанных терапевтическим агентом животных. Ввиду того, что все найденные до сих пор ретиноиды вызывают токсичные побочные 1эффекты (А-гипервитаминоз) терапевФ тическая ценность ретиноида может быть оценена не только на основе дозы, вызывающей определенный терапевтический эффект, Токсичное действие в определенной мере компенсируется полезностью. Этот факт учитывается терапевтическим частным показателем. Последний определяется как частное от деления значения дозы, вызывающей в описанном опыте А-гипервитаминоз (числитель), на значение дозы, обеспечивающей регрессию папиллом на 50. (знаменатель), Чем больше значение этого показателя, тем выше ценность соответствующего соединения.Для известного соединения этот терапевтический показатель составляет примерно 2, так как при 0,05 мг/кг регрессия составляла 48 , а доза, вызывающая А-гипервитаминозы, - 0,.1 мг/кг (0,1:0,05 = 2). Целевое соединение можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.Кроме того, оно пригодно для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Кроме того, целевое соединение можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями,Предлагаемые средства можно вводить энтерально, парентерально или местно, Для энтерального введения пригодными являются средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, взвесей, растворов и суппозиториев, а для парентерального введения - в .видеЪрастворов для инфузий или инъекций.Дозировка вводимых препаратов зависит от способа и путей введения, Суточная доза для взрослого составляетобычно 0,1 - 50 мг/кг, предпочтительно1 - 15 мг/кг.Препараты вводятся одной либо не- .сколькими дозами. Предпочитаются капсулы с содержанием 5-200 мг действующего начала,Препараты могут содержать такжеинертные или фармакодинамически активные добавки Таблетки или гранулы могут содержать, например, целый рядсвязующих, наполнителей, носителейили разбавителей. Жидкие препаратысуществуют, например, в виде стерильного, смешиваемого с водой раствора.Капсулы могут содержать наряду сдействующим началом также наполнительили загуститель, Кроме того, препараты могут содержать ароматизирующиевещества, вещества, которые обычноприменяются в качестве консервантов,стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов, а также для изменения осмотического давления, буферы и другиедобавки,Упомянутые выше носители и разбавители могут состоять из органическихили неорганических веществ, таких .каквода, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, аравийскаякамедь, полиалкиленгликоли и т.п.Единственным условием для использования всех вспомогательных веществ в получении препаратов является их нетоксичность.Для местного применения действующиеначала целесообразно использовать ввиде мазей, тинктур, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, взвесейПредпочтение отдается мазям, кремам ирастворам. Предназначенные для.местного применения препараты приготовляютсмешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными, инертными, пригодными для местного применения и обычно применяемымидля этих целей твердыми или жидкиминосителями.Целесообразными для местного применения являются растворы концентраций О, 1 - 5 Еф предпочтительно О 327., и мази или кремы концентраций0,1 - 5 , предпочтительно 0,3 -. 27При необходимости в препараты могут быть добавлены противоокисЛители,например токоферол, И-метилтокоферамин, а также бутилированный оксианисол или бутилированный окситолуол.цветного масла, которое выкристалли.-,зовывается при стоянии.в, К 6,20 г полученного выше сое 40 динения в аргоновой атмосфере в 65 мл1,2-дихлорэтана при -10 С сначала добавляют 2,9 мл ацетилхлорида и потом6,0 г хлористого алюминия. Полученнойреакционной массе дают нагреться,после чего ее по истечении 30 мин вы"ливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. В результате получают 8,40 г 2-ацетил 6, 7,8,9-тетрагидро, 7-диметилНбензоциклогептена в виде бесцветногомасла,Б, Реакция Хорнера,К 770 мг гидрида натрия (507-ныйраствор в минеральном масле) в 20мл РИФ при комнатной температуре в арго"новой атмосфере добавляют 5,30 г этил 45 50 55 П р и м е р 1А. Получение исходного материала.а, К 82 г 3,3-диметил-фенилвалериановой кислоты добавляют 57 мл5тионилхлорида. Полученную массу нагревают 0,5 ч при температуре дефлегмации, затем упаривают избыточный реагент (последние 1,5 ч под высоким вакуумом). К 79 г хлористого алюминияв 650 мл метиленхлорида в атмосфереаргона в течение 3,5 ч добавляют приготовленный выше хлорангидрид кислоты,растворенный в 300 мл метиленхлорида,Затем перемешивают массу еще 10 мин,после чего ее выливают на лед, Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. После хроматографии на силикагеле смесью низко 20 кипящего петролейного эфира и этилацетата (98:2) получают 62 г 6,7,8,9-тетрагидРо,7-диметилН-бенйоциклогептен-она,б. 34 г полученного выше соедине 5 ния в течение 3 сут нагревают до температуры дефлегмации (температура бани 180 - 190 С) вместе с 19,5 мл гидразингидрата и 22,4 г гидроокиси калия в 200 мл диэтиленгликоля, Затем30 реакционную массу охлаждают, разделяют по фазам с помощью диэтиловогоэфира и воды, после чего полученнуюорганическую фазу промывают водой,высушивают и выпаривают. В результатехроматографии на силикагеле низкокипящим петролейным эфиром получают22,2 г 6,7.8.9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептена в виде бес(диэтоксифосфинил)-р-толуата, Послеперемешивания в течение 2 ч по каплямдобавляют 2,55 г 2-ацетил,7,8,9 тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептена, растворенного в небольшомколичестве ДМФ. Через 2 ч массу выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают.После хроматографии на силикагелесмесью низкокипящего петролейного эфира и этилацетата (9:1) получают 3,40 гэтил-р (Е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро,7 диметилН-бензоциклогептен-ил)-.пропенилбекзоата с т,пл. 87 - 88 Со(из гексана),П р и м е р 2, К 400 мг 6,7,8,9 тетрагидро,7,7-триметил-бензоцикйогептен-метанола, растворенного в4 мл ацетонитрила, добавляют 0,9 гтрифенилфосфингидробромида и перемешивают при 40 С в течение 24 ч, Затеморастворитель упаривают при пониженномдавлении и остаток разделяют по Фазамс помощью гексана и этанола/воды (8::2). Более тяжелую фазу выпаривают идважды упаривают метиленхлоридом. После высушивания при пониженном давлении получают 0,96 г фосфониевой соли,которую в качестве сырья подвергаютдальнейшей переработке,Фосфониевую соль в течение 20 чнагревают до температуры дефлегмациис 470 мг сложного этилового эфира 4 формилбензойной кислоты в 3 мл окисибутилена, После охлаждения реакционную смесь разделяют по фазам с помощью этанола/воды (8;2) и гексана,после чего более легкую фазу высушивают и выпаривают. После хроматогРафии на силикагеле смесью низкокипящего петролейного эфира и этилацетата(97:3) получают 420 мг р- (Е)-2-(б,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-ил)пропенилбензоата ст.пл. 87 - 88 С (из гексана),Применяемый как исходный материал6,7,8,9-тетрагидро-Ы,7,7-триметил 5 Н-бензоциклогептен-метанол получают восстановлением 2-ацетил,7,8,9-тетрагидРо,7-диметилН-бензоцйклогептена с НаВН 4.Приготовление лекарственных формиллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 3, Капсулы из твердойжелатины получают, используя следующиекомпоненты, мг/капсула:Порошок, высушенный распы 1043 8 лением, содержащий 757. целевого соединенияДиоктилсульфосукцинат натрияКарбоксиметилцеллюлоза нат-,рияЦеллюлоза микрокристаллическаяТалькСтеарат магния Всего 300,0 Высушенный распылением порошок,содержащий действующее начало, жела 15 тину и микрокристаллическую целлюлозу и имеющий среднюю крупность зерна О мкм (по данныи аутокорреляционнойспектроскопии), увлажняют водным раствором карбоксиметилцеллюлозы натрия идиоктилсульфосукцината натрия и месят.Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают через сито. Полученный гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеаратам магния. Порошок засыпают в капсулы размера О,П р и м е р 4. Таблетки получают,используя следующие компоненты,мг/таблетка:Целевое соединение в видетонкоразмолотого порошка 500Сахар молочный порошкообразныйКрахмал кукурузный белыйРочЫопе К 30Крахмал кукурузный белыйТалькСтеарат магния Всего 800 40Тонкоразмолотое вещество смешиваютс молочным сахаром и частью кукурузного крахмала. Смесь увлажняют водным раствором РочЫопе К 30 и месят,Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают. Полученный гранулят смешивают с оставшимся кукурузным крахмалом, тальком и стеаратом,магния и из смеси прессуют таблеткиподходящей величины.П р и м е р 5. Капсулы из мягкойжелатины получают, используя следующие компоненты, мг/капсулаЦелевое соединение 50Хриглицерид 450Всего 50010 г целевого соединения с пеРемешиванием в атмосфере инертного газаи в защищенном от воздействия света10 1731043 зоата, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение формулы 1 подвергают взаимодействию с соединением формулы 11 СООСЯВ Формула изобретения Способ получения этил-р(Е)-2- (6,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН- бензоциклогептен-ил)-пропенил-бен 502512,5 78 70 43 Составитель Н,С.КуликоваТехред М,Иоргентал Корректор В.Гирняк Редактор Л.Пчолинская Заказ 1519 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, .эсква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,103 состоянии растворяют в 90 г тригйицерида с цепями средней длины, Этотраствор используется для заполнениякапсул из мягкой желатины с содержанием действующего начала по 50 мгкаждая.П р и м е р 6, Лосьон получают,используя следующие компоненты, г:Целевое соединение (тонкоразмолотое 3,0СагЬоро 1 934 0,6Гидроокись натрияДо рН 6Этанол (94%-ный) 50,0Вода деминерализованная До 100,0Под защитой от воздействия светасмешивают действующее начало с 94%-нымводным раствором этанола, СагЬоро 1934 добавляют до полного превращениямассы в гель, а необходимое значениерН регулируют добавлением гидроокисинатрия,где когда А обозначает остаток -СН(СН)Р (СН) Л , то В обозначает формильный остаток, или когда А обознбачает остаток25 -ССН, то В обозначает остаток