Способ получения этаноновых соединений

-при Х -ХиУОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СС ДЕлдм изоьРетений и откр(71) Лилли Индастриз Лими(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАНЕДИНЕНИЙ(57.) Изобретение ктетразолов, в частности собщей формулы 1 оба Б, которые являются ингибиторамидействия лейкотриена и могут бытьиспользованы в фармацевтических препаратах. Для выявления активнЬстиу соединений указанного класса быпнполучены новые 1. Синтез 1 ведут всреде ацетона из соответствующего нитрила и азида Ба с последующим выделением целевого продукта.В случае,когда в 1 Х - О,а У - Б,для получения значения У - сульфинил или сульфонил проводят окисление. Аналогичное окисление ведут при значении в 1 Х - Б, аУ - О, для получения значения Х -сульфоннл, Целевые 1 представляют собой кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Активность 1 при эффективной дозе 0,5100 мг/кг массы проявляется при лечении аллергических и хроническиболеваний кожи (астма, экзема,аз) лучше известной - 4- 13-(43-гидрокси-метилфенокси)-пробензойной кислоты при меньшейтоксичности, 127789215 безводном диметилформамиде (60 мл)добавляют изид натрия (2,96 г) и хлористый аммоний (2,44 г) и суспензиюнагревают при 120 С 2 ч, Затем добавляют дополнительное количество азиданатрия (1,2 г) и хлористого аммония(1,0 г) и продолжают нагревание ещ2 ч,Реакционную смесь охлаждают, смешивают с водой (600 мл), отфильтро Ованное вещество высушивают в вакууме,наконец, перекристаллизовывают изсмеси этанола с водой (при обесцвечивании древесным углем) и получаютуказанное в названии соединение ввиде твердого вещества бежевого цвета, т,пл, 160-162"С,Аналогично получают следующиесоединения:4-12-(4-ацетил-гидрокси-пропилфенокси)-этилтио )-бензонитрил,т.пл, 114-116 С,1-2-гидрокси-пропил-2-(4-)ТН-тетразол-ил-(фенилтио)-этоксифенил-этанон, т,пл, 167-169 С,о 25П р и м е р 2, Т. 2-гидроксийропил-тиоацетофенон,Указанное соединение получают аналогично примеру 1, выполнив операцииТ, ТТ и ТТТ, используя в качествеисходного вещества 2,4-гидрокси-Зпропилацетофенон, т,пл, 70-72 С,ТТ, 2-Окси-пропил-(3-хлорпро-пилтио)-ацетофенон,Укаэанное соединение получают аналогично примеру 1 (ТЧ), используяполученный на стадии Т данного примера продукт, Полученное соединениеявляется жидким, т.кип, 205 С придавлении 0,05 мм рт,ст. 40ТТТ, 4-(3-)-4-Ацетнл-оксн-пропилфенилтио-бенэонитрил.Это соединение получают аналогичнопримеру 1 (Ч), используя 4-цианофенол и полученный на стадии ТТ данного 45примера продукт, тпл, 90-92 С.ТЧ. 1-(2-окси-пропил-3-(4-)1 Н-тетразол-ил-(фенокси)-пропилтио-фенил 1-этанон,Это соединение получают аналогично примеру 1 (ЧТ), используя бензонитрил, полученный на стадии ТТТ данного примера, в качестве субстрата,т.пл, 178-182 С,Аналогично получают следующие соединения:4-2-(4-ацетил-окси-пропилфенилтио)-этокси 1-бензонитрил, т,пл,102-104 С,1-2-окси-пропил-2-(4-)-11 тетразол-ил-(фенокси)-этилтио)-фенилэтанон, т.пл, 172-75"С,Пример 3,Т. 4-(3-)4-Ацетил-окси-пропилфенилтио-(пропилтио)-бензонитрил.Это соединение получают аналогичнопримеру 1 (Ч), но используя 2-оксиЗ-пропил-тиоацетофенон, т.пл, около 80 С.ТТ. 1-2-окси-пропил- ГЗ-(4-)1 Н-тетразол-ил-(фенилтио)-пропилтио 1-фенил )-этанон.Это соединение получают аналогично прйчеру 1 (ЧТ), используя полученный на стадии Т данного примера бензонитриЛ в качестве субстрата,т,пл. 160-162 С,П р и м е р 4, 1-2-окси-пропил-(3-(4-)-1 Н-тетразол-ил-(фенил-сульфинил)-пропокси 1 -фенил)-этанон,1 в 2-окси-З-пропил-13-(4-.) -1 Нтетразол-ил(фенилтио)-пропокси 1 фенил-этанон (0,412 г) растворяютв метаноле (20 мл) и добавляют 20 Еную водную перекись водорода (0,7 мл),полученный раствор нагревают притемпературе дефлегмации 36 ч,добавляют воду (20 мл), метанолвыпаривают в вакууме, оставшуюсяводную фазу экстрагируют этилацетатом(2 ч 20 мл), объединенные органические экстракты обезвоживают с помощьюсульфата магния, выпаривают в вакууме получают твердое вещество бледно-желтого цвета, которое рекристаллизуют из смеси этанол/вода (приобесцвечивании древесным углем) и по-лучают сульфоксид в виде мелких белых кристаллов, т.пл. 130 С с разлоожением,Аналогично получают следующее соединение:1-2-окси-пропил-2-(4-)-1 Нтетразол-ил-(фенилсульфннил)-этокси 1-фенил 1-этанон, т.пл. 28-130 С.П р и м е р 5, 1-(2-окси-пропил-3-(4-)-1 Н-тетразол-ил-(фенилсульфонил)-пропокси-фенил)этанон,1-2-окси-пропил- 3-(4-)-1 Нтетразол-ил-(фенилтио)-пропокси 1фенил-этанон (0,412 г) растворяют,в ледяной уксусной кислоте (6 мл)и в смесь добавляют 207-ную перекисьводорода (1 мл). Полученный растворнагревают при 60 С 24 ч, еакционнув смесь охлаждают 1 вливают в воду (75 мл) и интенсивно перемешивают 30 мин, Хлопьевидцый осадок собирают фильтрованием, высушивают в вакууме, затем перекристаллизовывают иэ смеси этанол/вода (при обесцвечивании древесным углем) и получают требуемый сульфон в виде белоготвердого вещества, т.пл, 1 О С.Аналогично получают следующиесоединения:1-2-окси-пропил-.3-(4-)-Нтетразол-ил-(фенокси)-пропилсульО .фонил-фенил-этанон, т,пл б 8-172 С,1 - 2-окси-пропил-2-(4-)-1 Нтетразол-ил-(Фенилсульфонил)-этокОси)-фенил 1-этанон,т.пл, 197-199 С,П р и м е р б, 1 в .2-окси-пропил-(3-)-4-тиоцианофенокси-(пропокси)-фенил 1-этанон,Смесь 4-(3-хлоропропокси)2-оксипропилацетофенона (4,05 г),4-тиоцианофенола (ТАСЕ та 78, с,858) (2,25 г),иодистого натрия (2,25 г) и безводного карбоната натрия (б г) кипятяти перемешивают при температуре дефлегмации в метилэтилкетоне (б 0 мл,безводный) 80 ч, Растворитель выпаривают и оставшуюся массу перемешивают с водой (100 мл) и дихлорметаном(100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют второй раз дихлорметаном (100 мл), Дваорганических слоя объединяют, промывают водой, обеэвоживают над без; одным сульфатом магния, После выпаривания остается 5,0 г желтой смолы,которая медленно кристаллизуется,Ее перекристаллизовывают из смесипростого диэтилового эфира с г;етролейцым эфиром и получают 3,2 г белогоО,твердого вещества, т,пл, 85 С,Аьало.ично получают следующее(200 мл) и рН доводят до 3,0 с помощью 1 и, соляной кислоты, в результате выпадает желтый осадок, Его собирают, промывают водой и растворяютв 2 н, растворе БаОН (80 мл), Этотраствор дважды экстрагируют 40 млпростого диэтилового эфира и органические слои сливают, Водный слой1 О подкисляют с помошьв 5 ц, солянойкислоты, в результате чего получаютвязкий твердый осадок. После кристаллизации из водного метанола получают 5,9 г бледно-желтого твердого15 вещества, т,пл, 14 С,Аналогично получают следующее соединение:1-(2-окси-пропил- 2-(4-)-1 Нтетразол-илтио-(фенокси)-этокси 1 ай фенин)-атанпи., т.пп. 160 с,П р и м е р 8, 1 - (2-окси-пропил- 2-(4-)-1 Н-тетразол-илсульфонил-,фецокси)-этокси 1-фенил)-этанон,251- 2-окси-пропил - 4- 2 - (4 - ) - 1 Нтетра зол-илтис фенокси) - этокси)- Фецил )-этанон (1,85 г) раст 1 зоряют в30 мл ледяной уксусной кислоты, До 3 О бавляют перекись водорода (100 об.,5 мл) и смесь перемешивают ч нагревают при 70 С б ч, Растворитель ото,гоняют под вакуумом и о"таток растирают в порошок с водой, получаятвердое вещество, После перекристаллиэации из смеси простого диэтилоного эфира с петролейцым эфиром получают 1,92 г продукта белого цвета,т,пл. 100-102 С,40 Аналогично получают следующее соединение:1 - 12-окси-пропил- (3-(4-) в 1 Нтетразол-илсульфонил-венокси)- т 1 рОПОКСИ 1-ФЕцИЛ-ЭтаНОц, т,ПЛ 885 90:С,Предлагаемые соединения фармакологически активны и являются ингибиторами действия лейкотриеыа, чтопоказано с помощью следующих тестов;а) тест Ы ЯСго на сегментахподвздошной кишки морской свинки при1 концентрациях от 10 нг до 50 мкг пометоду Бс 1 э.1.1 ф947, Эг.С. 1. РЬаттг.,2, 197-20 б (фарл 1 а к ологитте скин соединения следующих примеров показалитО 1 Ч МЕцвт0 1 МОЛ 1 ),и г л. тест по исследованиюФУНКЦИИ ЛЕ 1 КЦХ МОР 1.КОй 1 ЯИНтн ;1 О,Пз.Сеп ч,пф 1 1,Г 1 топ 1974 . а, 1111 Г 1 Т,те",С0,8 С 2 Нь - СО снг)п-УХСЗИ 7 где= 2,3;2 - тетразол-ил,К - кислород,У - сера, сульфинил или сульфонил;или Х - сера или сульфонил, а45У - кислород;или Х и У -оба сера,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулы 1, где 2 - СМ под 50вергают реакции с азидом натрия споследующим вьделением целевого продукта и окисляют соединение формулы1, где Х - кислород,.а У - сера, дляполучения соединения формулы 1, в котором У - сульфинил или сульфонил,илиокисляют соединение формулы 1,в которомК - сера, а У - кислород для получеюния соединения формулы 1, где Хсульфонил. 53, 1679-1685, при внутривенных иньекциях в дозах от 0,05 мкг до 5,0 мг/кг;с) модифицированный тест "НегхЬеппег" при дозах от 25 до 200 мг/кг, 5Тест "НегхЪеппег" основан на вызванном аллергическом бронхоспаэме у морских свинок, который близко имитирует астматическую атаку у человека. Медиаторы, вызывающие бронхоспазм, очень похожи на медиаторы, которые вьделяются в сенсибилизированной легочной ткани человека в результате воздействия антигена, При осуществлении этого модифицированного теста с предлагаемыми соединениями животным предварительно внутрибрюшинно ввели антагонист гистамина - мепирамин в дозе 0,5 мг/кг эа 30 мин до воздействия антигена. Эта модификация маскирует действие гистамина для лучшего выявления действия лейкотриена, Соединения также подавляют выработку лейкотриенов, что продемонстрировано их действием в тесте, описанном НагЕеу апй ОзЪогпе 1. оГ РЬагшасо 1 офса 1 Ме 1 Ъойз 9,147-155 (1983). Предлагаемые соединения соответственно показаны для терапевтического использования при лечении таких забо. - леваний, в которые вовлечены лейкотриены, например реакция немедленного типа, аллергические реакции респираторного тракта, в которых, по предположению, лейкотриены являются меди аторами-инициаторами бронхоспазма: аллергические заболевания легких (атопическая астма и промышленные астмы), и при других воспалительных заболеванияхсвязанных с острыми или хроническими инфекциями (аллергические кожные заболевания, вызванные различными причинами экземы,псориаз,контактные дерматиты, отек Квинке, бронхиты и кистоэный фиброэ и болезнь Сокольского-Буйо).Активные соединения эффективны в широком диапазоне доз, например, суточная доза обычно 0,5-300 мг/кг, а при лечении взрослых предпочтительно 5-100 мг/кг, Назначаемая доза зависит от характера заболевания, выбора соединения и способа его введения.Наиболее близким к предлагаемому являются соединения, включающие группу производных феноксилкоксифенила, например 4-3(4-ацетил-гидроксим;тил-фенокси)пропоксил бензойнойкислоты,Величина ЬС О прн испытании известных соединений на сегментах подвздошной кишки морских свинок составляет 18 мкмоль, т,е, их активностьзначительно меньше активности предлагаемых соединений,Соединение по примеру 1 (Ч)(последнее соединение) 2 (3 л).,4 (последнее соединение) 4,1л7 7Определена низкая токсичность целевых соединений по примерам 1,2,4 и 5, что подтвердилось при введении их морским свинкам через рот в виде аэрозоля с концентрацией 1 мг/мл,5 (первое дополнительное соединение)5 (второе дополнительное соединение) формула изобретения Способ получения этаноновых соединений.общей Формулы 1