Способ получения 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК1482525 Г 7 В ОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОБР ЮИИЗИАТЕКТ 1". :.;. ОЛИСАНИ Е АТ(57) Изобретение касается глических соединений, в частсоба получения 4-окси-оксдин-ил-ацетамида, действфункции головного мозга, Целрощение процесса. Последнийработкой С-С-алкилового 2-ОКСОетероцикности спо- опирролиующего на иедут обира 4-. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4- окси"2-оксопирролидин-ил-ацетамида, действующего на функции головного мозга.Целью изобретения является упрощение процесса за счет проведения последнего в безводной среде и использования в качестве исходного продукта С -С-алкилового эфира 4-С 1-СД-алкокси-пирролин-ил-уксусной кислоты.Изобрет тся следую щими приме ак ение иллюстрируерами.(72) Томасти (СВ) (53) 547.7 (56) РдНевасо. Ед. 088.8)Р 1 пза И., 11. Раг, 32, 602. С,-С 1-алкокси-пирролин-ил-укусной кислоты общей формулы С ГО,1-СН=СОКгде К - С -С -алкил К - С-С-ал 2 Фкил, трихлорметилсиланом в присутствии йодида щелочного металла в среде ацетонитрила. Полученный С-С -алкиловый эфир 2,4-диоксопирролидин-ил -уксусной кислоты гидрируют боргид", ридом натрия с получением С-С-алкилового эфира 4-окси-оксопирролидин-ил-уксусной кислоты, который амидируют аммиаком и затем выделяют целевой продукт. Способ позволяет упростить процесс за счет проведения последнего в безводной среде и использования в качестве исходного продукта С, -С-алкилового эфира 4- - С-С "алкокси-пирролин-ил-уксусной кислоты,. П р и м е р 1. а) Получение этилового эфира 2,4-диоксопирролиднн- -он-ил-.уксусной кислоты.2,0 г (10 ммоль) этилового эфира 4-метокси-пирролин-он"ил"уксусной кислоты и 2;1 (14 ммоль) иоди да натрия растворяют в 20,0 мл ацетонитрилаЗатем добавляют 1,6 г (14 ммоль) метилтрихлорсилана. Затем мутный окрашенный в желтый цвет ре ционный раствор в течение 4 ч нагревают при температуре дефлегмации, Потом раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают растворительв вакууме, полученном с помощью яодоструйного насоса, Полученный н результате остаток взвешивают в 50,0 млметиленхлорида, после чего добавляютраствор 1,0 г бисульфата натрия в5,0 мл ледяной воды. Затем воднуюфазу три раза экстрагируют метиленхлоридом (по 50,0 мл). Собранные органические фазы высушивают сульфатомнатрия, выпаривают и высушивают ввысоком вакууме.В результате получают 1,9 г медленно выкристаллиэовывающейся окрашенной в оранжевый цвет массы 15Полученный в результате перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира (1:1) продукт расплавляется при 92-93 С, Данные ЛМР-анализа (СПС 1, ): 203 = 4,25 (с, 2 Н), 4 э 23 (кв, в1 = /,1 гц, 2 Н), 4,03 (т, 1: = 1,0 гц2 Н);. 3,11 (широкий с, 2 Н) 1,30 (т,1 = 7,1 гц, 3 Н).б) получение этилового эфира 4-окси-оксопирролидин-ил-уксуснойкислоты,К 8,8 г (47,5 ммоль) этиловогоэфира 2,4-диоксопирролидин-ил-уксусной кислоты в 200 мл диметоксиэта Она при 0 С добавляют 0,54 г(14,5 ммоль) боргидрида натрия, Смесьв течение часа перемешивают при ком-натной температуре, После охлаждеония массы до 0 С добавляют конц,.соляную кйслоту в избытке и отфильтровывают неорганический остаток.Фильтрат выпаривают досуха, Остатокрастворяют в хлороформе, высушивают сульфатом натрия и снова выпаривают в вакууме..В результате получают 8,8 г про дукта в виде маслаПоследующая переогонка продукта при 180 С под давлением 1,0 мбар дает 5,3 г (60 Х) бесцветного масла,Данные ИК-спектрального анализа(С=О), 1680 см(С=О), 1200 смв) Получение 4-окси-оксопирролидин-ил-ацетамида.13,7 г (73 ммоль) этилового эфира4-окси-оксопирролидин-ил-уксусной кислоты растворяют в 500 мл метаюиола и при 0 С насыщают аммиаком.После этого реакционную массу выдерливают с ин час при комнатной температуре. После,отгонки растворителяв вакууме получают твердый остаток,который выкристаллизовывают л метаноле,В результате получают 7,17 г(йоль): 3400 см , 3300 см ,3250 см 1(ОН и НП), 1660 см (С=О).П р и м е р 2. а) Получение этилового эфира 2,4-диоксопирролидинил-уксусной кислоты.10,0 г этилового эфира 4-метокси-пирролин-он-нл- уксусной кислоты (содержание по данным ГХф 807,)растворяют в 50,0 мл уксусной кислоты и насыщают в течение 9 ч с переме"шнванием газообразной соляной кислоо,той при 35-40 С. Затем в ротационномиспарителе в вакууме выпаривают уксусную кислоту при температуре бани60 С. Полученный в результате остаток растворяют в 50,0 мл толуола иеще раз выпаривают. Полученному в результате в виде остатка сырому про- .дукту (12,4) дают выкристаллизоваться в холодильнике.б) Получение этилового эфира 4-окси-оксопирролидин-ил-уксуснойкислоты,122 г полученного выше сырогопродукта растворяют в 50,0 мл ацетонитрила и при комнатной температуредобавляют к взвеси 16 г боргидриданатрия в 50,0 мл ацетонитрила. В результате температура реакции повышается до 35-40 С. При этой температуре реакционный раствор еще раз перемешивают один час. Затем подкисляют конц. соляной кислотой до значения рН 5. Потом растворитель концентрируют в ротационном испарителе,после чего к полученному остатку добавляют 25,0 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхпоридом. После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и упаривания растворителя остается 9,5 г сырого продукта(содержание 51,5 Л по данным БИХ).Это соответствует выходу 66,13, считая на исходный этиловый эфир 4-метокси-пирролин-он -1-уксусной кис-.лоты.В результате хроматографическойфильтрации на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты вкачестве растворителя получают продукт с содержанием целевогосоединения выше 96 Х (по данным БЖХ)сНСООЯ где К, - С -С-алкил,К - С-С 4-алкил,который обрабатывают трихлорметилсиланом в присутствии иодида щелочногометалла в среде ацетонитрила и образовавшийся при этом С-С-алкиловыйэфир 2,4-диоксопирролидин-ил-уксусной кислоты переводят в целевой про"дукт. формула и зобретения Составитель И.БочароваТехред Л.Олейник Корректор Л. Пилипенко Редактор Г. Гербер Заказ 2705/59 Тираж 352 ПодписноеВВИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 514825Получение 4-окси-оксопирролидин-ил-ацетамида осуществляют по методике 1 в).П р и м е р 3. а) Получение5 метилового эфира 2,4-диоксопирролидин-он-ил-уксусной кислоты.2,0 г (10 ммоль) метилового эфира 4-этокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты обрабатывают анало. 10 гично примеру 1 а). После соответствующей переработки получают 1,8 г темножелтого медленно кристаллизуюо щегося продукта. Т 89-91 С.П р и м е р 4. а) Получение бутилового эфира 2,4-диоксопирролидин- -2-он-ил-уксусной кислоты.2,42 г (10 ммоль) н-бутилового эфира 4-этокси-пирролин-он- -ил-уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1 а), но с тем исключением, что применяют 2,32 г иодида калия. После соответствующей переработки получают 1,4 г продукта оранже-коричневого цвета в некристало лическом состоянии с Тщ 95-97 С. Способ получения 4-окси-оксопир- З 0ролидин-ил-ацетамида исходя из 25 6производного 3-пирролин-он-ил-алкилацетата с попучением апкилового эфира 2,4-диоксопирролидин-ил-уксусной кислоты, дальнейшим его гидрированием боргидридом натрия, затем амидированием полученного прн этом алкилового эфира 4-оксо-оксопирролидин-ил-уксусной кислоты аммиаком и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного 3-пирролин-он- -1-ил-алкилацетата используют С -С. - -алкиловый эфир 4-(С-С )-апкокси- -пирролин-ил-уксусной кислоты общей формулы