Способ получения (-)-2 1-(2, 6-дихлорфенокси)этил -1, 3 диазациклопентена-2 или его гидрохлорида

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ДОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТК ПАТЕНТУ 3 ЯИ 1 ь ЫА И СФ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпО елАм изОБРеТений и ОткРытий-2-оксипропионовой кислоты обрабатывают хлористым тионилом в присутствии каталитнческих количеств диметилформамида при кипячении, полученный при обращении конфигура. ции С,1-С 1,-алкиловый эфир (+)-2-хлорпропионовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,6-дихлорфенолом в среде бутанона в присутствии метилата калия при кипячении, образованный с обращением конфигурации С,1-С-алкиловый эфир (-)-2"(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты обрабатывают 1,2-диаминоэтаном при комнатной температуре, образующийся И-(2-аминоэтил)амид (-)-2-(2,6-дихлорфенокси) нропионовой кислоты циклизуют в присутствии комплекса четыреххлористый титан - тетрагидрофуран в среде абсолютного хлороформа в присутствиио 4-диметиламинопиридина при 0-30 С и полученный целевой продукт выделяют хроматографически в свободном виде или в виде, гидро - хларида.241989. 2этапа. После обработки реакционнойсмеси получают 38,0 г 11-(2-аминоэтил)амида ( в )-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовои кислоты, С,1, НцС 1120(277,2), в виде вязкого маслообраз 20ного вещества, .ъ =-5,8 (с=1или его гидрохлорида, обладающего ярко выраженной и сохраняющей продолжительное время способностью понижать давление крови.Цель изобретения - получение ссединения формулы 1, обладающего ценным фармакологическим действием,П р и м е р 1. Синтез гидрохлорида К -2-1. - 2,6-дихло 5 фенокси) этил,З-диазациклопентена.Метиловый эфир (+)-2-хлорпропионовой кислоты, 250 г (2,119 моль) этилового эфира (-)-2-оксипропиоооновой кислоты ( Г=-11,0 (неразбавленный)хлорируют с применением 264,0 г (2,218 моль) хлористого тионила вприсутствии 1,5 мл диметилФормамида при температуре кипения реакционной смеси, В результате получают 93,0 г этилового эфира (+)- -2-хлорпропионовой кислоты СПС 10 х (136,6) с т,кип. 143 С=+19,8 (неразбавленный).Этиловый эфир (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты.65,5 г (0,402 моль) 2,6-дихлорфе иола в 300 мл бутанона нагревают при перемешивании в течение 48 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником с 38,0 г (0,542 моль) метилата калия и 76,0 г (0,556 моль) этилового эфи ра (+)-2-хлорпропионовой кислоты. После обработки реакционной смеси получают 62,0 г этилового эфира (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты С НС 12 0(263 1), т.кип. 0,3:115-117 С; 3 р =-37,1 (неразбавленный).И-(2-аминоэтил)амид ( - )-2-(2,6- -дихлорфенокси)пропионовой кислоты.46,0 г (0,1748 моль) этилового . эфира -)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты в течение 6 ч пере мешивают при комнатной температуре с 212,0 г (3,527 моль) 1,2-диамино(-)-2- 1-(2,6-дихлорфенокси)этил,3-диазациклопентенгидрохлорид.4010,0 г (-)-2- 1-(2,6-дихлорфенокси)зтил,3-диазациклопентена растворяют в 40 мл пропанолаи приготовленный раствор смешивают с 40 млнасыщенного раствора хлористого во 45дорода в пропаноле. После соответствующей обработки реакционной смесиполучают 7,8 г гидрохлорида (-)-2 в 1-(2,6-дихлорфенокси)этил 1-1,3-диазациклопентена, С Н С 1 ИОх5 О к НС 1 (295,6), т,пл. 229-230 С,Ж =- 33,2, с =1 (этиловыйспирт ),лены данные биосоединенияавнении с данныее рацемата В табл. 1 предста5 логических испытанийГ(-)-лофексидин в сми для известного ра-лофексидин58,6 г (0,3089 моль) четыреххлористого титана при температуре ОСрастворяют в смеси, состоящей из700 мл хлороформа (абс.) и 25 млтетрагидрофурана, после чего растворсмешивают с 35,0 г (0,1263 моль)И-(2-аминоэтил)амида (-)-2-(2,6-дихлорфенокси)пропионовой кислоты.оПосле этого при температуре 0 С иперемешивании к смеси очень медленно прибавляют по каплям раствор74,0 г (0,6056 моль) 4-диметиламинопиридина, причем после завершенияприбавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение36 ч при комнатной температуре. После обработки реакционной смеси иочистки продукта с помощью хроматографии на колонке (колонка, заполненная сухим силикагелем, элюирующеесредство: хлороформ/тетрагидрофуран3:1, получают 21,0 г ( в )-2-1-(2,6-дихлорфенокси)этил-,З-диазациклопентена, С, НС 1 Б 0 (259,1), -5 т.пл. 126-127 ОС, .с =-80,2(с=1-54, 2 ф 5, 7 5,61 10,0 Таблица 2 Соедине- ГипотенБрадикардичес Активностьдавление зивная активкая акст тивност(-)-лофексидформы при нвяном давлепрокалываниВычислено м 3 1241Таблица 1Эффект внутривенного назначения(-)-лофексидина и его рацемическойформы при кровяном давлении крысс умеренной анестезией. Вычисленомаксимальное падение при низкомартериальном давлении (низкойЯ ЕМ, п=5)(ф)-лофексидин (-)- лофексидин (соединение 1)15 Эффект внутривенного назначения(-)-лофексидина и его рацемической 30формы при сердечном ритме крыс сумеренной анестезией. Вычисленомаксимальное падение при сердечномритме (низкой ф Б ЕМ, п Б)35 Таблица 3ивенного назначенияина и его рацемическойэком артериальном кроии убитых посредствомспинного мозга крыс.ксимальное повьппение 989 кровяного давления после инъекции лекарства (низкой ВАЯЕМ, п=5-6) Доза,ЛМАР (мм рт.ст.) Ц г/кг(ЕРпь- - доза, которая дает на 257снижение давления у крыс с умереннойанестезией), ЕР,1- величины(ЕР 1 Г - доза, которая дает на 153снижение сердечного ритма у крысс умеренной анестезией) и лбоввеличины (ЕРбо - доза, которая даетна 60 мм рт.ст. повышение кровяного, давления у крыс, убитых посредствомпрокалывания спинного мозга) офек,5 О 7 5,П р и м е р 3. Фармацевтическая форма соответствующего настоящему изобретению соединения.Таблетки по 150 мг с содержание биологически активного вещества 0,1 мг, кг:Гидрохлорид ( в )-2 - 1.в1241989 Составитель Н, ПивницкаяРедактор А, Лежнина Техред И,Попович Корректор Т Колб Закаэ 3619/60 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Проиэводственно-полиграФическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная,Таким обраэом, предлагаемым способом получено соединение Х, обладаю щие понижающим, кровяное давлениедействием.