Способ получения 2н-3-изохинолонов

р 50723 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 16.06.72 (31) 28226 (33) Великобритани Опубликовано 15.03.76. Бюллетень10 Государственный комите Совета Министров ССС до делам изобретений 3) УДК 547.831.7(088.8) ткрыти Да ликования описания 18.01.7 2) Авторы изобретения н Ли явител(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 Н-ИЗОХИНОЛОНОВ соб позволяет син изохинолон, замеще бензольное ядро, 2 - хлорметилфени ий выход составля 2 Н- ными втиче- антов тезировать нный метисходя из луксусной ет только лучению межут фарм ац тиокси ктами для изг препаратов, кр ографических р товлени сителей активов ОН ОН -320 ОЯ Ме) О В,О Изобретение относится к по охинолонов, являющихся пр Иностранцы ьер Жюль Герц и Раймон А(Бельгия) Иностранная фирма ЮКБ С. А.3К 1= К 2 = СНЗОднако известный способ не позволяет получить целый ряд замешенных 2 Н-изохинолонов, обладающих ценными свойствами.дОписываемый способ получения 2 Н-изохинолонов соответствующих общей формуле 10 15 в которой К и Кр означают независимо один от другого водород, галоген, алкильный радикал или алкоксирадикал, содержащий 1 - 6 атомов углерода, или арильный радикал, замещенный или нет;Кз и К 4 означают независимо друг от друга водород, или алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, замещенный или нет, радикал, заключается в том, что 1 Ч - формил - 2 - фенилацетамид общей формулы30 в которой КК, К, и К имеют указанное выше значение, обрабатывают агентом циклодегидратации, и из полученной соли изохино лона в случае необходимости выделяют изохинолон известным способом с помощью основного вещества.В указанных формулах 1 и 11 К и К, означают, каждый, водород, галоген, например 40 фтор, бром (предпочтительно хлор), алкильный или алкоксирадикал, содержащий 1 - 6 атомов углерода, например метил-, метокси-, этил-, этокси-, пропил-, пропокси-, изопропил-, изопропокси-, н-бутил-, и-бутоксигруппа и так 45 далее, арильный радикал, такой как фенил или нафтил, который может иметь по меньшей мере один заместитель, например галоген, такой как фтор, хлор или бром, низший алкильный радикал, такой как метильный, 50 этильный, пропильный радикал и т. д., низший алкоксирадикал, такой как метокси-, этокси-, пропоксирадикал и т. д.Радикалы К и К 4 в формулах 1 и 11 означают, каждый, водород, алкильный радикал, 55 содержащий 1 - 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, и-бутил и т. д., низший алкильный радикал, замещенный, например, алкоксигруппой, такой как метокси метил, и т. д., алкенильный радикал, содержащий 60 2 - 6 атомов углерода, такой как этенил, аллил, и т. д., алкильный радикал, содержащий 2 - 6 атомов углерода, такой как пропаргиловый и т. д. циклоалкильный радикал, содержащий 3 - 6 атомов углерода, такой как б 5 4циклопентил, циклогекспл и т. д., арильный радикал, такой как фенильпый, нафтильный, толильный, ксилильный и т. д аралкильный радикал, такой как бензильный, фенетильный и т. д., в известных случаях замещенный, например, п-хлорфенетил и т. д,Агентом циклодегидратации предпочтительно является минеральная кислота, например серная, фосфорная, полифосфорная, безводная галоидводородная кислота, предпочтительно в среде уксусной кислоты и т. д. Однако могут применяться и другие агенты, например уксусный ангидрид, п-толуолсульфокислота, трехокись серы, пятиокись фосфора, смесь двуокиси серы и пятиокиси фосфора, хлорокись фосфора, хлорид алюминия и окись алюминия, Предпочтительным агентом циклодегидратации является серная кислота. Для циклодегидратации Х - формил - 2 - фенилацетамидов, соответствующих формуле 11, до 2 Н - 3 - изохинолонов, соответствующих формуле 1, растворяют соединение, соответствующее формуле 11, в агенте циклодегидратации, перемешивают при О - 60 С и составляют смесь реагировать на 1 - 48 ч.Затем реакционную среду разбавляют водой и нейтрализуют избытком основного агента, такого как бикарбонат натрия или аммиак. Продукт реакции может быть отделен фильтрованием или экстракцией с помощью растворителя, такого, как хлороформ, хлористый метилен, нормальный бутанол.По другому способу выделения реакционную среду (не разбавленную) добавляют непосредственно при 50 С к суспензии бикарбоната натрия в растворителе, таком как хлороформ, хлористый метилен и т. д. В этом случае фильтрованием отделяют минеральные соли, например сульфат натрия и избыток бикарбоната натрия, и фильтрат выпаривают для изолирования образовавшихся 2 Н - 3- изохинолонов. Они обычно являются хорошо кристаллизующимися соединениями, имеющими четкую точку плавления.Однако 2 Н-З-изохинолоны, соответствующие формуле 1, могут также быть выделены в форме хорошо кристаллизующихся солей, например сульфата, либо выливая непосредственно кислую реакционную среду в этанол, в котором соли кристаллизуются, либо разбавляя водой и нейтрализуя частично (рН 4) с помощью основного агента, такого как гидро- окись натрия, карбонат или бикарбонат натрия, аммиак и т. д. и отделяя сульфат изохинолона путем фильтрования,Некоторые из И-формил-фенилацетамидов, соответствующих формуле П, и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза изохинолонов, соответствующих формуле 1, как например М-формил-фенилацетамид, являются известными соединениями.Напротив, другие фенилацетамиды, соответствующие формуле 11, такие как К-формил-И- метил-фенилацетамид, или фенилацетамиды, замещенные в бензольное ядро, не известны,5 10 15 20 25 30 С 11-СО-Ь С=0Е, К Получение М - формпл - М - метил - 2 - фсшьлацетамнла (новое соединение).К раствору 59 г (1 моль) монометилформамида и 79 г (1 моль) ппридпна в 200 мл ацетона медленно добавляют при 0 С и перемешивании раствор 120 г (0,77 моль) фенацетилхлорида в 200 мл ацетона, Перемепшвают в течение получаса на холоде, затем нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч,Реакционную среду затем выпаривают досуха и остаток суспенлпруют в 500 мл охлажденной воды. Перемешивают надлежащим образом, продукт отфильтровывают, промььвают его водой и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, Вторая перекристаллпзация из этилового спирта дает чистый продукт с т. пл, 65 - 66 С.Выход около 50/о.Сырой М - формпл - К - метил - 2 - фенилацетамид необязательно считать для реакции ппклодегидратацпи. Продукт после отделения выпариванием растворителя и суспенлпрования в воде отфильтровывают и надлежащим образом высушивают, после чего он может быть непосредственно использован для реакции в концентрированной серной кислоте.В этом случае выход И - метил - 2 Н - 3-изохинолона с т. пл. 235 в 2 С, рассчитанный по отношению к количеству ььспольземого фенацетилхлорида составляет 40 - 45%. однако их можно получить легко и с хорошимп выходами путем воздействия соответствующего фенилацетилгалогенида на формамид (в известных случаях замещенный) согласно уравнению где На 1 означает галоген, и К, - Я 4 имеютуказанное выше значение, в присутствии агента, фиксирующего кислоту, например пиридина, и в случае необхолпмости соответствующего инертного растворителя, такого какацетон, бензол, толуол и т. д.П р и м е р 1. Получение 2 Н-изохинолона(известное соединение).В атмосфере азота растворяют 200 г К-формил-фенилацетамида в 1,250 мл концентрированной серной кислоты при перемешиваниии при охлаждении в холодной водяной банедля поддерживания температуры около 20 -25 С. Реакционную среду оставляют стоятьпри комнатной температуре в течение 4 ч.Серпокислый раствор затем выливают приперемещивании примерно в 4 л смеси лед -вола, не превььшая температуру 50 С. Отфильтровывают, и этот раствор выливают при механическом перемещивании и при охлаждениильдом (температура реакционной среды около20 С) в 3,5 л концентрированного аммиака.Осадок ькелтого цвета 2 Н-изохинолона отфильтровывают, промывают водой и высушивают.Получают 72 г продукта с т. пл. 201 С, выхол 40%.Однако этот продукт может быть также выделен в форме сульфата. После разбавлениясернокислой реакционной среды двумя объемами воды с перемеьпиванпем, не превышая40 С, добавляют 2,25 л концентрированногоаммиака (конечный рН 4). Образуется осадокькелтого цвета суль.фата 2 Н-З-изохинолона,который отфильтровывают, промывают. водойи высушивают.Получают 99 г 2 Н-изохпнолона с т. пл.243 - 245 С, выход 40 /оНайдено, о/,: С 53,2; Н 4,43; К 6,80; 5 7,87;НО 4,43.(СоНТКО)НЯО НрО.Вычислсно, %: С 53,9; Н 4,41; К 6,72;Я 7,75; НО 4,37.Из этого сульфата можно выделить свободьгый пзохинолон, обрабатывая, например,суспензию 10 г этого сульфата в 100 мл воды,10 г бикарбоната натрия или 10 мл аммиака.Освобожденнььй изохинолон отфильтровывают, промывают водой и высушивают, т. пл.203 С,35 40 45 50 55 60 65 6П р и м е р 2. Получение К-метил - 2 Н - 3- изохинолона (известное соединение).Раствор 80 г К-формил - И - метил - 2-фенилацетамида в 200 мл концентрированной серной кислоты оставляется стоять в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.Этот раствор затем выливают при перемешивании в 1 л этилового спирта и охлаждают в ледяной бане для поддержания температуры около 20 - 30 С.Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледяным этанолом, затем высушивают. Получают 70 г продукта с т. пл. 235 - 236 С, выход 60 о/о.Найдено, %: С 46,9; Н 4,39; И 5,40; Я 12,40.С 10 Н 9 МО Н 9504Вычислено, о/о. С 46,6; Н 4,29; И 5,45; Я 12,45.Этот продукт вполне стабилен, тогда как свободный И - метил - 2 Н - 3 - изохинолон крайне способен окисляться.Для выделения свободного К-метплН- изохинолона поступают следующим образом.70 г сульфата К-метилН- изохинолона растворяют в 900 мл воды в атмосфере азота, Добавляют 75 г бикарбоната натрия и смешивают все с 500 мл хлороформа. Путем декантации получают хлороформный раствор К-метилН-З-изохинолона, который моькет быть высушен над сульфатом натрия и применяться как таковой или в концентрированном виде лля последующей реакции.507235 емператур анления,римечани 5-СН,5-СНа6-и 8-СН7-СаН6- и 8-СдН6-ОСНа Н 213 в 2 237 в 2 241 в 2 168 в 1 149 в 1 122 в 1 205 229 - 230 128 в 1 250 221 145 СНз 8 Н Н Н Н 6-Р 8-Р 6-С 1 8-С Н н Н Н н Н Н Н Н 135137 - 1279 - 2 и м е ч а н и я: 1) Точка плавления льфата. П р и м е р 3. Получение 7-метилН-изохинолона (новое соединение). 124 г (0,7 моль) Х - формил - 2 - (и-метилфенил)-ацетамида в 400 мл концентрированной серной кислоты выдерживают в течение 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.Реакционную среду затем выливают в хорошо перемешиваемую и поддерживаемую около 20 С суспензию 1,2 кг бикарбоната натрия примерно в 3,6 л хлороформа. Перемешивают в течение 1 ч, отфильтровывают от минеральных солей, промывают их последовательно хлороформом и метанолом и промывную жидкость добавляют к фпльтрату. Фпльтрат затем выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола.Полученный кристаллический продукт плавится при 220 - 222 С. Выход составляет 35%.Найдено, %: С 76,0; Н 5,77; Х 8,89.СоНвМО.Вычислено, %: С 75,5; Н 5,66; Х 8,80.Пр им ер 4. Получение 6,7-диметокси-Ы-метилН-изохинолона (известное соединение).Раствор 6,55 г (0,0276 моль) М-формил-И- метил - 2 - (3,4-диметоксифеннл) -ацетамида в 25 мл концентрированной серной кислоты оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота,Этот раствор затем выливают по каплям, все время перемешивая, в 150 мл абсолютно 10 15 20 25 30 35 го спирта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледяным этанолом, затем высушивают. Изолируют 6,1 г продукта с т. пл. 258 - 260 С. Выход 66%.Найдено, %: С 42,6; Н 5,06; К 4,23.СцНдКОН 504 Н 20.Вычислено, %: С 42,9; Н 5,07; И 4,18, Получение Х - формил - И - метил - 2-(3,4- диметоксифенил) -ацетамида,К раствору 12,5 г (0,33 моль) М-метилформамида и 13,2 г (0,167 моль) пиридина в 50 мл ацетона добавляют медленно при температуре около 0 С (и при перемешиванни) раствор 35,5 г (0,165 моль) хлорангидрида гомоверартровой кислоты (3,4-диметоксифенилуксусной кислоты) в 25 мл ацетона. Перемешивают еще 1/2 ч на холоду, затем нагревают при наличии флегмы в течение 1/2 ч.Реакционную среду затем выпаривают досуха. Остаток растворяют водой и экстрагируют два раза хлороформом. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия, затем перегоняют под давлением 0,005 мм. Получают 31 г продукта, перегоняющегося при 160 - 166 С. Этот продукт перекристаллизовывается из 30 мл абсолютного этанола, Изолируют 23,3 г продукта с т. пл, 65 - 66 С.Выход 59,2%.Найдено, %: 1 ч 5,91.Вычислено, %: М 5,90.П р и м е р 5. 2 Н-З-изохинолоны, указанные в следуюгцей таблице, являются новыми продуктамн, которые получаются по методу, описанному в примере 1 пли 3. Полученные вы. ходы изменяются между 15 и 65%.20 независимо друг алкильный радиодержащий 1 - 6 ый арильный раоставптель Н. Нехаев Корректор О. Тюрина. Новожилова Реда хред Т. Пнсакин ПодписноеР Заказ 2540/2 Изд.1808 Тираж 575 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 2) Полученные продукты являются смесями изомеров 6 и 8,Так, ядерный магнитный резонанс (ЯМР)продукта б- и 8-СНз показывает, что имеетсясмесь, содержащая около 60% 8-СН, и 40%б-СН,. В случае смеси изомеров 6- и 8-этил,она содержит 65% пзомера 6 и 35% изомера 8. Изомер 6-этил имеет т. пл. 238 - 241 С.3) Точка кипения при давлении 0,01 мм Н.Этот продукт, мало стабильный, дает хорошокристаллизуемый хлоргидрат СдН,зИО НС 1с т. пл, 157 - 159 С (смесь спирт - простойэфир).Найдено, %: С 65,6; Н 6,8; К 5,63; С 1 14,3.Вычислено, %: С 66,0; Н 6,4; К 5,90; С 114,9,4) Точка плавления кристаллического сульфата (этанол) СиНоИО НЯО 4 НО.Найдено, %: С 55,8; Н 4,5; М 3,9; НО 4,9.Вычислено, %: С 55,0; Н 4,3; К 4,1; НО 5,1.5) Этот продукт известен,Формула изобретения1. Способ получения 2 Н-изохинолонов общей формулы 1 в которои К и К означают от друга водород, галоген, кал или алкоксирадикал, с атомов углерода, незамещенн дикал или арильный радикал, замещенный галогеном, низшим алкильным или низшим алко ксир адикалом;Кз и К 4 означают независимо друг от друга 5 водород, алкильный радикал, имеющий 1 -6 атомов углерода, замещенный или незамещенный алкенильный пли алкпнильный радикал, имеющий 2 - 6 атомов углерода, циклоалкпльный радикал, имеющий 3 - б атомов 10 углерода, арильный радикал или аралкильный радикал, замещенный или незамещенный, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что циклпзуют М - формил - 2 - фенилацетамиды общей формулы 1115 в которой Кь К 2, Кз и К 4 имеют указанные вы ше значения, с помощью агента циклодегидратации, с выделением целевого продукта известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что агентами циклодегидратации являются 30 серная, фосфорная, полифосфорная или безводная галопдводородная кислоты в среде уксусной кислоты.3. Способ по пп, 1 - 2, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что агентом цпклодегидратацпи является 35 серная кислота.