Способ получения -арилсульфонил -аргининамида или его солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ Н ПАТЕНТОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед и Созуке Окамото (ЛР)(Я)Ф С 07 С 143/78, С 07 0 21/34 223/06, 225/02 аралкил С -С , циклоалкил С-Сп циклоалкилалкил С-С 10, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С алкоксигруппой С-С или их смесями, З-фурилметил, тетрагидро-З-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С , алкоксигруппой С 1-С или йх смесями, тетрагидро(3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случаенаобходимости минимум од- Я ним алкилом С 1-С, алкокси-. группой С-С или их смесями, 1,4-диокса-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С., алкоксигруппой С,-С или их ввй смесями, 2-тиранил, З-тенил, ,ы тетрагидро 2-тенил, заме- Я щенный в случае необходимости минимум одним алки- р лом С -С, алкоксигруппой С 1-С или же их смесями, и тетрагидро"3-тенил; К - водород, алкил С 1-С арилС -С, и аралкил С-С 72и - целое число 1, 2 или 3;1181511Вют последовательно бензолом и водойполучением 127 г (76%) Мф -(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь- аргинина.М-(2-Дибнэотиенилсульфонил)-Ь- аргинилхлорид. 5Суспензию 4,21 г М-(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь"аргинина в 20 мл тионилхлорида перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавление холодного сухого диэтилового эфира 10 ведет к получению осадка, который собирают фильтрованием и несколько раз промывают сухим диэтиловым эфиром с получением М -(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинилхлорида, 5М-(2-Дибензотиенилсульфонил)-Ь- аргинил-М-бутилглицина трет-бутиловый эфир.К перемешиваемому раствору 2,67 г М-бутилглицин-трет-бутилового эфира 20 в 20 мл хлороформа осторожно добавляют полученный ранее М -(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинилхлорид. Реакционную смесь выдерживают в течение одного часа при комнатной тем пературе. В конце этого интервала реакционную смесь промывают дважды по 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и упаривают до сухо" го остатка. Остаток, растирают с не- З 0 большим количеством диэтилового эфира с получением аморфного твердого вещества. Его собирают фильтрованием и пересаживают из этанол-этилового эфира с получением 3, 1 г (49%) трет-бутилового эфира М-(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-М-бутилглицина.ИК-спектр (КВг): 3350, 1740,1625 см .Рассчитано, 7: С 53,21; Н 6,39; М 11,10.СН 5 ОМБг 2 йъ БОзНайдено, %: С 53,21; Н 6,46; М 10,89.Р-(2-Дибензотиенилсульфонил)-Ь - аргинил-М-бутилглицин.К раствору 2,00 г трет-бутилового эфира М-(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-М-бутилглицина в5020 мл хлороформа добавляют 50 мл 157-ного НС 1-этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упа кивают до сухого остатка. Остаток Несколько раз промывают сухим ди этиловым эфиром и подвергают хроматографическому разделению на 80 мионообменной смолы марки "РаадопЯК 102 (размер частиц 200-300 меш(0,053-0,074 мм), тип Н, производство фирмы "Мицубиси кемилк индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой водой, с элюированием 37-нымраствором гидооокиси аммония. Злюированную из 37-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упариваютдо сухого остатка с получением 0,9 г(53%) М -(2-дибензотиенилсульфонил) -Ь-аргинил-М-бутилглицина в видеаморфного твердого вещества.ИК-спектр (КВг): 3350, 1640,1270 см.Рассчитано, %: С 54,01; Н 5,86;М 23, 12.Найдено, 7.: С 53,78; Н 5,97;М 12,96.П р и м е р .2. Зтиловый эфирМ-(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-М-(2-метоксиэтил)-глицина.К перемешиваемому раствору 2,42 гэтилового эфира М -(2-метоксиэтил)глицина и 4,0 мл триэтиламина в50 мл хлороформа, который охлаждают на льдо-солевой ванне, добавляютпорциями 7,0 г полученного ранееМ-(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В конце этогопериода добавляют 50 мл хлороформаи хлороформовый раствор дважды промывают по 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия, осушают надбезводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Маслообразный остаток промывают этиловым эфиром с получением 5,5 г порошкообраэногоэтилового эфира М -(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-М-(2-метоксиэтил)-глицина,Рассчитано, 7,: С 50,49; Н 4,07;М 11, 78.СНО,М 8, 1/2 Н,80,Найдено, %: С 50, 22; Н 4, 18,М 11,51.М-(2-Дибензотиенилсульфонил)-Ьаргинил-М-(2-метоксиэтил)-глицин.Раствор .5,5 г этилового эфира М -.15 мл метанола и 15 мл 2 н. раствораоМаОН подогревают до 40 С и выдержи13 вают при этой температуре 10 ч. Вконце этого периода реакционнуюсмесь концентрируют и хроматографируют на 200 млуонообменной смолымарки 0 а 1 а 1 оп 102 н (размер частиц 5200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н,производство фирмы "Мицубиси кемилкиндастриз лимитед"), набитой в воде,промытой смесью этанол-вода (1:4), сэлюированием смесью этанол-вода - 1 ОЯН ОН (10:9:1). Основную фракциюупаривают до сухого остатка и промывают. этиловым эфиром с получением3,05 г (62 Х) Р-(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-Я-(2-метоксиэтил)-глицина в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр (КВг): 3400, 1630,1280 смРассчитано, Ж: С 51,57; Н 5,46; 20Ю 13,08.С 23 Н О ХуллНайдено, 7.: С 51, 35; Н 5, 63;В 12,86.С использованием .приведенных процедур и методик синтезируют множество других Я-арилсульфонил-Ь-аргининамидов или их солей присоединениемкислоты. Результаты испытаний этихсоединений сведены в табл. 1. 30Представленные в табл. 2 соедине-.ния получены аналогичным путем. Тромболитическую активность Марилсульфонил-Ь-аргининамидов, полу- З 5ченных согласно предлагаемому способу, сравнивают с аналогичным показателем для известного тромболитического агента - метилового эфираМ -(и-толилсульфонил)-Ь-аргинина -с помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводятследующим путем: порции по 0,8 млраствора фибриногена, который получают растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракция 1 по Кону ), поставляемого фирмой "Армур инкорпорейтед",в 40 мл боратного буферного раствора(рН 7,4), смешивают с О, 1 мл боратно го, буферного раствора (рН 7,4),Непосредственно после смешиванияреакционную смесь переносят из ледяной ванны в ванну, поддерживаемую сичностью. 1181539 14при 25 С. Время коагуляции исчисляется как период между моментом переноса в 25 С ванну и моментом появления Фибринных нитей в первый раз.В случаях, когда не добавляются образцы препаратов, время коагуляциисоставляет 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1,где концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой дляудлинения нормального периода коагуляции с 50-55 до 100-110 с.КонцентрациФ, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза,для известного тромболитическогоагента - метилового эфира Ч -(я -толилсульфонил)-Ь-аргинина - составляет 1100. Ингибиторы представлены втабл. 1 с указанием К и Аг в соединении формулы 1.Если раствор, содержащий И-арил-сульфонил-Ь-аргининамид, полученныисогласно предлагаемому способу, вводят в тело животного внутривенно,высокая антитромбическая активностьв циркулирующей крови сохраняется втечение 1-3 ч. Период полураспадаантитромботических соединений, полученных согласно предлагаемому способу,в циркулирующей крови составляет60 мин; Физиологическое состояниеподопытных животных (крысы, кролики,собаки и шимпанзе) остается хорошим.Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное вливанием тромбина, удовлетвори-тельно подавляется одновременнымвливанием предлагаемых соединений.Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (ЬРо)и определенной внутривенным введением вещества Формулы 1 мьшам (самцы, 20 г), составляют 150-600 мг накг веса тела.С другой стороны, величины Ь 05 О;тля известных тромболитическихсредств составляют менее 10 мг/кг.Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие высокой тромболитической активностью и низкой токоо м ф Д Ецт лооа 1м мл лм щоо о оМ л л М лт СЧ о л дьлооомюл лм оо СО (О о м оо омО л л м 1 т 1о л оо ом тФ О л л М тСО О О со л л ф ЕМсчл лооин ИЦ о 3 сЧ л л МО 00 л л сО сО 3л оо ою л л мл лСЧ сЧ сч сч о лохО М И О л в и о О ии л в м м Ю СО О СО л л м м л сл л о л л 00 л Х с фмвоф 0,Хф. хд : х а ОВОС,йСС й Юе э у р 1 ю хэь с х эю5 ХОЕ Сл фЕМа 5 Цфсфщ 1оеа ао е ло ойСЯ оез 5а ф1 Сф 1 оо О О в в м лооам тл СО ОЭ -о л л О О л ю 1 ОТл л оо О О л в м оо О мО л л м %-о ал л СЧ Ч27 28 ою (ч л О Р оо о сч в сч 10 Ч О л лЯви Ю лФщщщф оо оа лСф)Ол Фф-о оол лОО лл о х л л37 о а Б о м 1хлфТВюм хЪеР О О 1.о сч ам хО о оно в им О оосО 1 Ч ам 0 оо оф сл л л м л л лм х Э л лм л л лмФ 1О (Ч м л л О сО1 У. ЭХ л 9 фЭ М Ь с йхо ххи 1 Хо в д ч х аймюф х х ч оо1ъл лм1м оа мл лм м 1Щ х 3 ало 1 ц л 181539оафм мл лм О О 1 О М Ф в О ОО л О л л бво 181539 в оо о м Ф О лм сЧ ОФ м л в сч сч сЧ ф а в л лл и м оо офм л л м ф сс ф ов в л, Оа й сб М о О х в оооО М ОМ О лмл л О сЛ ф а м сч л л М л л л Оа ли м сч л л м фОО сс асчи мо л л л мООд О сч а мсО лл л Й мСл О о о О ф 0 сч л л м м ООл счм Фл лм м л о сл л сч сч л юОлл л л 1 л ллм м и ф О м щл л сч с 4 ц ю ел л л с 1 м и л сф х 1 ххьх О в О Ф М Вй м а лО о а и М СЧ л л М 1 л оо л а М СЧ л в м а лмСЧ О С 1 м л л с 1 м м е О О 1 л л СЧ сЧ ма О 1 л л л СЧ М СО СЧил лм м М 1 1 ок Ю 1 л 1 О КО С СЧ О л в л л осч мл лл л м оСЧлл а1 3: --О 1 1 С 111 1 Я) СЧ г л л м м и л м л СО О 1 л лФ а иОЮ е ъ Щщ ЮЮ СЧ Ю О в в вф в лв вщ в ввщ в ЮЮ Ю ф Св Св в в Ю Ю ао с1 в С 1 т ф лФЧ в л .Св Сф 3 ФфЪ. 036 л л оо сч сч л л Сф лл сч оо л л " л оо т- (,Ь т сч л л с ф г о. а сс ал л л аа ав оо М 0сч л л сфл оо а о сфъ ел л сфъооафсфъл лмещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигРуппой С -С, или их смеся" ми; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, цыбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С "С., алкокси С-С и диалкиламино С -С , и минимум одним заместйтелем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил, И 1.1-диалкилкарбамоил С -С Я-алЗ 1 Оф килкарбамоил С 2-С, амино, алкиламино С-С , меркапто, алкилтио С-С , аралкил С.,-С , карбоксил, алкокси- карбонил С 2,-С , карбоксиалкил С 2-Со; ациламино С-С, , алкилкарбонил С - С , гидроксиалкил С -С, галоалкил С -С ц, гидроксиалкокси С-С, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С-С или чх смесями; оксантренйльная илн дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С - С , сульфонамино, карбамоил, НМ-диалкилкарбамоил С -С , Я-алкилкарбамоил С 2-С, амино, алкиламино С-С , меркапто, алкилтиоаралкил С -С , карбоксил, алкоксикарбонил С 2-С, карбоксиалкил С 2-С ациламино С-С, , алкилкарбонил С 2-С , гидроксиалкил С -С , галоалкил С 1 - С , гидроксиалкокси С -С и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои С С у е или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С Ср и алкокси С С 1 у и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С , сульфоамино, карбамоил, Я,М-диалкилкарбамоил С -С; Я-алкилкарбамоил С 2-С, амино, алкиламино С -С, меркапто, алкилтио С, -С аралкил С 1-С 12 9 карбоксил алкоксикарбонил С -С , карбоксиалкил С -С , ациламино1 ф фС-С, алкилкарбонил С -й С 10, гндроксиалкил С 1-С 10 у галоалкил С -С гидрок 1 Ифсиалкокси С,-С, и фенкп, замещенный в случае необходимости минимум одной , гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-Сили их смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С 2- С , сульфоамино, карбамоил, Я, В-диалкилкарбамоил С-С , И-алкилкарбамоил С 2-С , амино, алкиламино С -С , меркапто, алкилтилфаралкил С;С,2карбоксил, алкоксикарбоил. С 2 Сфо карбоксиалкил С 2 С ф ациламино С С,оалкилкарбонил С 2-С, , гидроксиалккп С-С галоалкил С-С , гидроксиалкок сил С-Г оксо. - и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-С , или ихсмесями; тетрагидронафтильная 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная 2,3-этилендиоксинафтильнаяили ксантенильиая группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С -С и ало кокси С 1 С р ф и минимума а В СЧ оа 1 оо Ю О ао оо а 1 О аСф 3 фщ 1181539 оо (фЗ Оъ ао лщ щ оо оо Сфл а м а ал л Боо ав мо л лО а е л л л л Ж О,л а Фщф % а лл ащ вщ л ва лю Щ а в а л в в а л л л в а л в м мм фещщо л ф ао ссЪ и О сс СЧ ц О фоо сс ф ммл л 1 м О сч О Лв мм 3381539 оьО мО оо оф м м оо сЧ сс Щ е.щ оо ц ф м м ф во лоо сч ф м м вл м Ю Ю м сл Щ ащ оо оф м м м сЛ лОСфЪ Гл лК) О 181539 оо (ЧО т оо юф СфЪ СфЪ л в ц о -и Я,)л в оо -а О ел л о цс сч а Я) вщ л л оо а О си м О О РЪ С 1 л л3 О О, О 1181539 оо (М О, О ещ оо (Ч сО О фщ оо оф м м м л л ло а м а Щ т" л л л а л л л л оо аф мм л л М а л а оо оф м м л л сл л со л оо мм л л м фл а л оо оа сл л м-оо юф м м л л м ф м СЧ л м67 1181539 68 оо Ч а К) ф оо ЧО л оо Ч м О л ю оЧ аО оо Ч а О чщ оо Ч ОЪ ОО л лФ л а ВФщ Л В лщ. гидркси диалкиламиноС -С.сульфоамино,карбамоил ЫР-диалкилкарбамоил С-С , И-алкилкарбамоил С -С амино, алкиламино С-С меркапто,0алкилтио С-С , аралкилкарбоксил алкокси12карбонил С -С карбоксиалкил С в .С , ациламино С, -С , алкилкарбонил С -Сгидроксиалкил С -С , галоалкил С -С , гидроксиалкокси С-Соксо- ифенил, замещейный в случаенеобходимости минимум одной гидроксильной группой,алкоксигруппой С,-С ииих смесями нафтохинонил,антрил, фенантрил, пента"ленил, гепталенил, азуленил,бифениленил, а,з-индаценил,э-индаценил, аценафтиленил,фенилкарбонилАенил феноксифенил, бенэофуранил изобенэофуранил, бенэо (Ь) тиенил, иэобензотиенил, тиантренил, бензотиенил, феноксатиинил и индолил, 1 Н-индазолил, хинолил, иэохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил,хиназолинил, циннолинил,карбазолил, акридинил,феназинил, фенотиазинил,феноксазинил или бенэиимидазолил, любой из которыхявляется незамещенным илизамещеннымодной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С -С,алкокси С -С диалкил 4,(амино С-С, сульфоамино,карбамоил, ИЯ-диалкилкарбамоил С-СрБ-алкилкарбамоил С-С амина, алкиламино С-С , меркапто ай-.килтио С,-С , аралкил С.1 С.карбоксил алкоксикарбонил С-С , карбоксиалкил С"С , ациламиноС-С, , алкилкарбонил С- С , гидроксиалкил С-Ср1 Огалоалкил С".С, гидрокси" алкокси С-С и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их смесями; аралкил С-Сциклоалкилфенил С -С , циклоалкипфенил С -1циклоалкилоксифенйл С -С, , циклоалкилтиофенил Сэ-С9 1 О-дигидроантрил, 5,6,7,8- тетрагидроантрил, 9, 10-дигидрофенантрил 1,2,3,4,5, 678-октагидрофенантрил инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3- дигидробензофуранил, 1,3- дигидроиэобензофуранил, тиоксантенил, 2 Н-хроменил, 34-дегндро-изохроманил, 4 Н-хроменил, индолинил, иэоиндолинил, 1,2,3,4-.тетрагидрохинолил или 1,2,3, 4-.тетрагидроизохинолил, лю-, бой иэ которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид,. нитро, циано, гидроксил алкил С 1-С 10алкок сил С-С , диалкиламино С-Ссульфоамино, карбамоил, ИВ-диалкилкарбамоил С-С,0-алкилкарбамоил С-С амино, алкиламино; С-С рмеркапто,. алкилтио С-Сдаралкил С,-Скарбоксил, алкоксикарбонил С -С , карбоксиалкил С -Сациламино С-.С алкилкарбонил С- С 1 гидроксиалкил С-Сгалоалкил С-С, гидроксиалкжсил С 1 С, оксо и фенил, замещейный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкрксигруппой С-С , или их смесями; или фенйльная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкоксил, галооксил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксил алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкоксйл,причем ука(а)Гй 10 4где К алкил С -С, алкенил С, -Ср, алкинйл С 5-С 1 , алкоксйалкил Сд-С , алкилтиоалкил С -С 1 , алкилсульфинилалкил С -С , оксиалкил С 1-С , алкоксикарбонилалкйл С -С , алкилкарбонилалкил С -С , галоалкил С - 20Ср, аралкил С-С 1,0( -кЪрбоксиаралкил С-С , циклоалкил С -Ср, циклоалкилалкил С-С , фурфурил, тетрагидрофуэфурил, замещенный 25в случае необходимости минимум одним алкилом С 1-С 5, алкоксигруппой С -С или ихсмесями, З-фурилметнл, тетрагидро-З-фурилметил, заме- З 0щенный в случае необходимости минимум одним алкиломС -С , алкоксигруппои С -Сили йх смесями, тетрагидро 2 (3 или 4)-пиранилметил,замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С 5, алкоксигруппойС -С илй их смесями 1 41диокса-циклогексилметил, 40замещенный в случае необхо.димости минимум одним алкилом С-С алкоксигруппоиС -С или их смесями 2-тие 1нил, З-тенил, тетрагидротенил, замещенный в случаенеобходимости минимум однималкилом С -С , алкоксигруппой С -С 5 илй же их смесями,и тетрагидро-текил;50 - водород, алкил С-С , арилС -С и аралкил С -С - целое число 1, 2 или 3;(в) 3 1181539 лагаемым способом, получения Я -арил- где сульфонил-Ь-аргининамида формулы 4водород, алкил С 1-С , алкенил Су-Сщ, алкинил Се-С, алкоксиалкил,С 2-С 1 р, алкил- тиоалкил С -С , алкилсульфинилалкил С-С р, гидроксиалкил С -С . , алкокси" карбонилалкил С -С, алкилкгрбонилалкил С-С р, галоалкил С-С , аралкил С -С , о-карбоксиаралкил С .-С , циклоалкил С-С цнклоалкилалкил С, -С фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С , алкоксигруппой С,-С илй их смесями, З-.фурилметил, тетрагидро- фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидро- (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С , алкоксигруппой С-С или их смесями, 1,4- днокса-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С , алкоксигруппой С -С или их смесями 25Э тиенил, З-тиенил, тетрагидро-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С-С алкоксигруппой С-С илл их смесями, и тетрагидро- тенил;алкил С -С, , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С 1-С 5, алкоксигруппой С 1 -Ск или их смесями, аралкил С -С или замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алкил С -С или алкоксигруп 1 Епа С-С.;водород, алкил С 1.-С , арилС-С,р, и аралкил С,С ,целое число О, 1 или 2;Ябц-группа Юр1181539 или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, запрещеннаяминимум одним заместителем,выбранным нз группы, включающей алкил С -С и алк-, 10окси С 1 -Си минимм одНимзаместителем, выбран-ным из труппы, включающейгалоид, нитро, циано, гнд Орокси, диалкиламино С -Ссульфоамино, карбамоил,В 10-диалкилкарбамоил С- С 1 , И-алкилкарбамонл С -С , амино, алкиламино С 1- 15С , меркапто, алкилтиоЯралкил С -Скарбоксил, алкоксикарбонил С -С , карбоксиалкилС 2-С 101 ациламино С 1 СФ, 20алкилкарбонил С 2-С 10, Ридроксиалкил С -С , галоалкил С-С 10, гйдроксиалкокси С -С и фе 10нил, замещенный в случае: 25необходимости минимум одной гидроксильной группой,алкоксигруппой С-С , илиих смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этиленди- ЗОоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильнаягруппа, любая из которыхзямещеня минимум одним зя 35местителем, выбранным изгруппы, включающей гало,нитро, циано, гидрокси,диалкиламино С -С 2 , сульфоамино, карбамоил, ИИ-ди Оалкилкарбамоил СЗ-С 1, Яалкилкарбамоил С 2-С, амико, алкиламино С-С 10,меркапто, алкилтиоС 1 Ь 10 э аралкил С 1-С 1245карбоксил,.алкоксикарбонилСа С 10карбоксиалкил СС , ациламино С-С, , ал 1 о фкйлкарбонил С-С 0, .гидроксиалкил С,-С галоалкил 50С.-С гидроксиялкоксил1: 10 фС -С оксо- и фенил эаф 9мещенный в случае необходимости минимум одной гидро-ксильной группой, алкоксигруппой С -С , или их смесями; тетрагйдронафтильная1,2-этилендиоксифенильная,хроманнльная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая изкоторых замещена минимумодним заместителем, выбранным из группы, включающейалкил С -С и алкокси С -и минимум одним замес 10 фтителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро,циано, гидрокси, диалкиламино С -С , сульфоамино,Яо ф.карбамоил, ИИ-диалкилкарбамоил С -С , И-алкилкарбамоил С -С 1, амино, алкиламино С 1-С , меркапто, алкилтио С 1-С 10 аралкил С 7 С , карбоксил, алкоксикар 12 фбонил С -С 1 , карбоксиалкил.10 фС 2-С 10, Яциламино С 1-С10 фалкилкарбонил С -С гидро 2 10 фксиалкил С-С, галоалкил10 фС 1-С 0, гидроксиалкокси С -С , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С-С, или их смесями, нафтохинонгл, антрил,фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, а,з-индаценил,в-индаценил, аценафтиленил,фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо (Ь)тиенил, изобензотиенил,тиантренил, дибензотиенил,феноксатиинил, индолил,1 Н-индазолил, хинолнл,изохинолил, фталазинил,1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридчнил, феназилин, фенотиазинил, феноксазинил, илибензиимидазолил, любой изкоторых является незамещенным одной или несколькимигруппами, выбранными изсовокупности, включающейгаланд, ниро, циано, гид-.Рокси, алкил С 1-С 10, алкокси С-С 1 , диалкиламиноС 2-С 2 ор сульфоЯМИНО, карбамоил, И 101-диалкилкарбамои С 5-С 0, И-алкилкарбамоил. С-С., амино, ал81.) 39 О 10 З 0 где Аг имеет указанные значения;Х - галоген,вводят во взаимодействие с производным алИнокислоты формулы КН,35 где К имеет укаэанное значение,с поспедуюцим, при необходимости,гидролизом полученного продукта и вы делением его в свободном виде или вВиде соли.1 -Арилсульфонил-Ь-аргинпгдлогенид предпочтительно вводят в редкциос минимум эквимолярн.м количеством 45 производного аминокислоть при температуре от - 10 до 80 рС.П р и м е р 1. 11 -(2-Дибснзотиенилсульфонип)-Ь-аргинин.К хорошо перемешиваемому раствору 50 83,6 г Ь-аргинина в 800 мл 1 ОЕ-ногораствора карбоната калия добавляют112,7 г 2-дибензотиофенсульфонилхлорида в 800 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают при 60 С 5 ч,о 55 на протяжении которых протекает высаживание продукта. По прошествииодного. часа при комнатной телпературе осадок отфильтровывают и промывд 911 кипдмино : -С меркдптоофф дпкиптио С -С дрдпкил1 рС 1 -С у , к д р бо к с тп , дл ко кси ка р бо нип С , - С, , к а р бо ксиалкил С -С,р, дциламино С -С , апкилкарбонил С С , гидроксидпкил С -С1 р галоалкил С -С р, гидроксиалкокси С -С , и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои С -С , или их смесями; аралкил С,-С циклоалкилфенил С 5 Сциклоалкилфенил С 1 о С 8циклоалкилоксифенил СэС 1 , цикпоалкиптиофенип С-С, 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрип, 9, 10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрофенантрил, инденил,инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-дигидробунзофуранил, 1,3-дигидро изобензофуранил, тиоксантенил, 2 Н-хроменил, 3,4- дегидро-изохроманил,4 Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является неэамещенным пли замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидроксил, алкил С-СОкси С,-С, диалкиламино С-Ссульфоамино, карбамоил, ИИ-диалкилкарбамоил СЗ-С, 11-алкилкарбамоил С-С, амино, алкиламино С-С ,. меркапто, алкилтио С 1-Ср, аралкил С-С, карбоксил, алкоксикарбонил С 2-С , карбоксиалкил С-Стр, ациламино С-Ср, алкилкдрбонил С - С, гидроксиалкил С-С,1,.1 р 1галоалкил С-С , гидроксиалкоксил С-С , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С 1-С, или их смеся л 11 111 11 е 1111)1 1 ра3 ДЛ св 11 Д 51 М 111 М УЛ (Л 111 Лзаместителем, выбрднным иэгруппы, нклюдюще дпкип,алкоксип, гдпооксип, дпкоксидлкил, апкоксидлкоксип,алкоксикдрбонцлапкпп иапкоксикарбанипалкоксил,причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерода, и укаэанная замещенная фенипьная группав случае необходимости дополнительно замещена мит 1 Имум одним заместителем,выбранным из группы, включающей метил, этип, метоксил, этоксил, гидроксил игалоид,ипи его солей,Способ закпючдется в том, что Нарипс ульфОнил-Ь-аргинтп гдпо гентдформулыС-Я- СНСНСН 2 СЦ СОХНИг н 1 ЩУ