Способ получения 3-имидазо(1, 2 )бензимидазолил-3 акриловых кислот

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик нщ 964295(22) Заявлено 10.04. 80 (21) 2908582/23-04с присоединением заявки Мо -(23) Приоритет - .Опубликовано 150832. Бюллетень йо 30 р 1 ум р. з С О 7 0 487/04 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий1 фИЙВ 547 785 .5.07(088,8) Дата опубликовачия описания 150882(71) Заявител Ростовский ордена Трудового Красного намеки. государственный университет Я 3-(ИМИДАЗО/1,2-а 3)АКРИЛОВЫХ КИСЛОТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ БЕНЗИМИДАЗОЛИ 1В ( я - сн,сов 25 энаИзобретение относится к новому способу получения новых 3-(имидазо/1,2-а/бенэимидаэолил)акриловых кислот общей формулыу СН=СНСООНК К(1)где К - низший алкил;К - метил, Фенил или 4-бромфенил,являющихся полупродуктами в синтезефармакологически активных соединений, например гистаминоподобныхили гипогликемических веществ.Известен способ получения гетарилакриловых кислот взаимодействием гетарилов, содержащих метильную группу с подвижными атомами водорода, схлоралем и последующим омылениемпромежуточно образующихся галоидспиртов 11).Этот способ неприменим к производным имидаэо/1,2-а/бензимидазола,так как хлораль не вступает во взаимодействие с метильными группами2-метил- и 3-метилэамещенных имидазо/1,2-а/бенэимндазолов. Известны также способы полученияакриловых кислот, исходя из альдегидов 2.Однако использование в качествеисходного продукта 3-Формилимидаэо/1,2-а/бензимидазола не приводит кполучению целевого продукта 31.Целью изобретения является способполучения новых 3-(имидазо/1,2-а/бензимидазолил)акриловых кислот общейФормулы (1), которые могут использоваться в синтезе биологически активных соединений, обладающих, например,гистаминоподобными или гипогликеми ческими свойствами.Поставленная цель достигается тем,что соединения общей формулы ( ) или ( 11) где Й и К имеют вышеукаэан чения,подвергают взаимодействию с пропиоловой кислотой в среде полифосфорной кислоты.Реакцию можно проводить при нагревании исходных соединений в поли- фосфорной кислоте при температуре 65-75 С. При более низкой температуре реакция протекает значительно медленнее, а повышение температуры выше 75 С приводит к понижению выхоода кислот формулы (1) из-эа протекания нежелательных побочных процессов, За протеканием реакции следят с помощью ТСХ и об окончании ее судят по исчезновению пятна исход ного имидазо/1,2 С/бензимидаэола на хроматограмме.Применение иминов формулы (Н 1) в синтезе соединений формулы (Т) возможно благо 1 аря легко протекающей циклизации их в условиях реакции до производных имидазо/1,2 о/бензимидазола формулы (П).Строение полученных соединений формулы (1) подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектрами, их химическими свойствами, В спектрах ПМР, снятых в трифторуксусной кислоте, поглощение метиловых протонов остатка акриловой кисло 30 ты проявляется в виде двух дублетов в областях 6,1-6,4 м.д. и 7,6-7,85 м.д.Получаемые с помощью данного способа кислоты Формулы (1) имеют трансконфигурацию, о чем свидетельствует наличие в их ИК-спектрах кроме полос, характерных для имидазо/1,20/ бензимидазольного ядра и карбоксильной группы, полос поглощения вне плоскостных и плоскостных деформационных колебаний атомов водорода ви ниль ной группы в областях 965-9 70и 1315-1320 смКроме того, метиловый эфир 3-(9-метил-Фенилимид аэо/1,2-о/бензимидазолил)акриловой кислоты, полученный из соответствующей кислоты формулы (1), идентичен эфиру, синтезированному ранее по реакции Виттига взаимодействием 3-формил-метил-фенилимидазо/1,2- -О/бензимидазола с резонансностабилизированным карбалкоксиметилентрифенилфосфораном, а известно, что при применении резонансностабилиэированных фосфоранов обычно наблюдается образование транс-изомеров 13,П р и м е р 1. 3-(9-Метил-фе-.нилимидазо/1,2-ц/бензимидаэолил)- акриловая кислота. 60В хорошо перемешиваемую смесь 2,47 г (10 ;моль) -метил-фенил .имидазо/1,2-а/бенэимидазола и 25 г полифосфорной кислоты, нагретую до 70 С, прибавляют 1,4 мл (20 ,моль) 65 пропиоловой кислоты и продолжают нагревать при этой температуре до полного прохождения реакции, о чем судят по исчезновению пятна исходногосоединения на ТСХ (А 10 э,элюентхлороформ или бенэол). Время реакции 20 ч. Затем реакционную смесьвыливают в 100 мл энергично перемешиваемой холодной воды. Образовавшуюся суспензию нейтрализуют 22-нымраствором аммиака до рН 5-6. Мелкокристаллический желтый осадок отфильтровывают, тщательно промываютводой и сушат на воздухе. Высушенный осадок (3,05 г) многократно обрабатывают бензолом и получают 2,1 г(66,2 от теоретического) кислоты,которая хорошо растворяется в аммиаке и растворах щелочей, в бутанолеи диоксане - при нагревании, т,пл.187188 ОС (разложение, из бутайола).Найдено,: С 71,7; Н 5,0;И 13,3.сд,м,о,.Вычислено,%: С 71,9; Н 4,8;И 13,2.Метиловый эфир транс-(9-метил-фенилимидаэо/1,2-0/бензимидазолил)акриловой кислоты.К суспенэии 0,32 г (1 моль) вышеописанной кислоты .в 5 мл абсолютно -го бензола прибавляют 0,1 мл хлористого тионила и кипятят смесь на водяной бане 40-50 мин, а затем к нейдобавляют 1,5-2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 15-20 мин.После этого растворитель испаряют, амаслянистый остаток обрабатывают разбавленным раствором аммиака. Осадокотфильтровывают, промывают дваждыводой и сушат на воздухе. Очищаютполученный эфир вначале хроматографически на колонке с А 120 З (элюентбензол), собирая лимонно-желтуюфракцию, а затем кристаллизацией изспирта. Лимонно-желтые иглы с т.пл.161-162 С, легко растворимые в большинстве органических растворителей. Выход 0,25 г (71,4).ИК-спектр (СНС 15), см : 1180, 1260(С-О-С), 1705(С=О).Найдено,: С 72,4; Н 5,0;Х 12,8.СЮ 7 Ъ тВычислено,: С 72,5; Н 5,2;М 12,7,Соединение идентично эфиру, полученному при взаимодействии 9-метил-фенил-формилимидазо/1,2-с/бензимидазола с резонансностабилизированным карбметоксиметилентрифенилфосФораном.П р и м е р 2. 3-(2,9-Диметилимидаэо/1,2-0/бенэимидазолил)акриловая кислота.Смесь 1,85 г (10 .;моль) 2,9-диметилимидазо/1,2-О/бенэимидазола, 1,4 мл (20 :моль) пропиоловой кислоты и 25 г полифосфорной кислоты на904295 Вычислено,: С 57,6; Н 3,5 1 Вг 20,2;Х 10,6.П р и м е р 4. 3-(2-Фенил- -этилимидазо/1,2-О/бензимидазолил- -3)акриловая кислота.Нагревают смесь 1,4 г (5 .моль) 2-имино-этил-фенацилбензимидазолина и 15 г полифосфорной кислоты до 90 С, выдерживают при этой тем пературе 15-20 мин, затем температуру снижают до 65-70 С, добавляют к смеси 0,7 мл (10 ;моль) пропионовой кислоты и продолжают нагревание при этой температуре до полного протекания реакции 1 контроль - ТСХ). Выделение кислоты проводят аналогично описанному в примере 1Выход 70. Светло-желтые кристаллы с т.пл.185- 186 ОС (разложение) .ИК-спектр (ваз.масло ), см : 1690 (С=О), 2400-3400 (ОН).Найдено,; С 72,3; Н 5,0; И 12,9.Р ОВычислено,: С 72,5; Н 5,21 И 12,7.Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые 3-(имидазо/1,2-0/бензимидазолил)акриловые кислоты общей формулы 1, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ. формула изобретения 1. Способ получения 3-(имидаэо/1,2-О/бензимидазолил) акриловых кислот общей Формулы 1 СН:СНСООНК Ук (т),П р и м е р 3. 3- 2- (4-Бромфе нил)-9-метилимидазо/1,2-О/бензимидазолилакриловая кислота.Смесь 1,63 г (5 моль) 2-(4-бромФенил)-9-метилимидаэо/1,2-0/бензимидазола, 0,7 мл (10 моль) пропиоловой 4 кислоты и 15 г полифосфорной кислотынагревают 15 ч при 75 С. Затем смесьвыливают.в 50 мл воды, нейтрализуютконц.раствором аммиака. Выпавшийосадок отфильтровывают, промываютводой и сушат на воздухе. Сухой оса- Одок (1,98 г) многократно обрабатывают кипяшим ацетоном, а затем промывают бензолом и хлороформом. Получают 1,44 г (72,7) кислоты, которая не растворяется в воде и большинстве органических растворителей,не растворима в аммиаке, но растворяется в растворах щелочей. Светоложелтые кристаллы с т.пл.203-204 С (разложение), 60 ИК-спектр (ваз.масло), см : 1 85(П б 1 ),где К и К имеют вышеуказанные зна 65 чения,гревают при 68-72 ОС в течение 15 ч.Затем реакционную смесь охлаждают до,45-50 С и выливают тонкой струйкойпри энергичном перемешивании в 75 мл.холодной воды. Образовавшийся раст. вор нейтрализуют 22-ным растворомаммиака до рН 5-6. Выпавший желтыйосадок отфильтровывают, промываюттщательно водой и сушат на воздухе,Маточный раствор подщелачивают раствором ИН 4 ОН до рН 8, выпавший маслянистый осадок экстрагируют хлороФормом, хлороформ испаряют, выделяяпри этом 0,75 г не вступившего в реакцию исходного имидазо/1,2-а/бензимидазола. Выделенный желтый осадок 15(1,45 г, 96 на вступивший в реакцию имидаэо/1,2-О/бензимидазол) слабо растворим в спиртах, диоксане,ацетоне, хлороформе, воде, хорошорастворим при нагревании в разбавленной уксусной кислоте, в ледянойуксусной. кислоте и растворе аммиака растворяется на холоду. для очистки осадок последовательно обрабатывают ацетоном, хлороформом, бензолом,25эфиром, а затем кристаллизуют из большого количества бутанола, из которого кислота выпадает в виде мелкокристаллического ярко-желтого осадка. Выход чистой кислоты 1,15 г (76в расчете на вступивший в реакцию2,9-диметилимидазо/1,2 О/бензимидазол),т.пл.212 С (разложение).ИК-спектр (ваз.масло), см : 1675904295 Составитель Н,НарышковаТехред Т,Маточка Корректор Г.Огар Редактор П.Горькова Эакаэ 6145/30 ,Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская наб д, 4/5филиал ППП фПатент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с пропио- ловой кислотой в среде полифосфорной кислот с выделением целевого продук та.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводят 5 при 65-75 фС.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Попов И,И., Симонов А.М Колодяжная С.Н. Исследования в облас О ти производных бензимидазопа. Син- Ф теэ 3-(1-метил-Ы.бенаимидаэолил)- 1акриловых кислот и их производных.Хим.Гетероцикл,Соед.1970, В 11,с.1566.2. Бюлер К., Пирсон Д, Органические синтезЫ. М., "Мир", 1973, ч.2,с.260-262,3. Анисимова В,А., Авдюнина Н.И.,Симонов А.М. и др. Синтез и фармакологическая активность ацетиленовыхсоединений имидаэо/1,2-Ф/бензимидазола. Хим.фарм.Ж., 1978, 9 12, с.40-45 .