Способ получения замещенных 2-(фурил-2)-этил пропиниламина или их солей, или их оптических изомеров

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветекикСоциалистицеовнРеспублик(331 ВНР Говударственна 1 й намнтет СССР во делам нзобретеннй и ОткрютнЙ(53) УМ 547.722 6 07(088 8) Дата опублико ния описания 15.06.8(72) Авторы изобрет ИностранцыЗолтан Эчерь 10 дит Херманн, Золтан Терек,Ева П 1 омфай и Габор Бернат(ВНР)Иностранное предприятиенноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХй - 12- (ФУРИЛ - 2) - ЭТИЛ) - ПРОПИНИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ Изобретение относится. к способу получения новых соединений -замешенных М(фурил.2)- .зтил)-пропиниламина, или их солей, или их оптически активных изомеров, обладающих биологической активностью. 5Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия вторичного амина с галогенсодержашим соединением в присутствии кислотосвязываюшего средства с получением третичного амина 11). 10- Сн - мн получение но.М - 12- (фурилсолей, или их ших фармаколо ль достигается способдинений формулы (1)В Вв Эт олучения ювых с 20С=СН 1СН- К гдеН, -- С алкил,атом водорода илС 1 С 4 алк ил Целью изобретения является вых соединений - замешенных .2) -этил 1.пропиниламина или их оптических изомеров, обладаю гическим действием,2особ получения соединений формулы(1)чается в том, что соединение формулы(11) где Н 1 й Нз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пропаргилгалогенидом или 1,2-дигалогениропеном в среде органического растворителя в присутствии кислотосвязывающего средства при 20-120 С и, в случае, когда взаимодействие осуществляют с 1,2.дигалогенпропеном, от полученного галогеналкенильного производного отгцепляют га. логенводород действием щелочи, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров.Процесс предпочтительно проводят в среде органического растворителя. В качестве кисло. тосвязывающего средства могут использоваться неорганические или органические основания, например, гидроокиси или карбонаты щелочных илн щелочноземельных металлов, третичные4Используемое в дозе 10 мг/кг фенильноепроизводное подавляет окисление бензиламинав печени на 78%, а окисление 5 окситриптаминана 56%Из этих данных следует, что при подавленииобразования моноаминооксидазы производныефурана обладают более селективным действиемчем известные фенильные производные. Селек.тивность в опытах 1 п чего еще более ярковыражена. Также резерпнноантагонистическоеантидепрессивное действие фурановых производ.ных сильнее, чем действие аналогичных феннльных соединений. Фурановые производные обла.дают меньшей токснчностью, чем соответствующие фенильные производные.Соединения формулы (1) или их соли могутперерабатываться известным образом в готовыелекарственные средства. Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы (1),./смешивают с жидкими нли твердыми разбавите.лями, носителями, и вспомогательными веществами, как мягчителн, ароматизаторы, консерванты и т. д. и известным образом превращают ихв непосредственно применяемые лекарственныесредства, такие как таблетки, драже, капсулы,микрокапсулы, свечи, порошковые смеси, водныесусцензии, растворы и т. д Лекарственныепрепараты применяются в основном пероральноили перентерально.П р и м е р 1, 7,9 г (0,0568 моль) й-метил. й - 1. метил. (фурил) .этила-амина растворяют в 142 мл толуола. К раствору при перемешивании при 45-50 С прикапывают 6,7 г(0,0568 моля) пропаргилбромида и 11,4 мл 5 н.раствора едкого натра. Смесь кипятят с обратнымхолодильником при перемешнвании в течение3 ч. После охлаждения добавляют 14,8 мл10 н, раствора едкого натра н фазы разделяют.Водную фазу экстрагируют дваждь бензолом.Бензольные фазы объединяют с толуольным раствором, высушивают над безводным карбонатомкалия и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 50 мл бензола, смешивают с 6 г уксусного ангидрида и кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. После охлажденияраствор промывают 5%-ным раствором соды дотех пор, пока не начнется выделение двуокисиуглерода, Затем промывают водой и, наконец,при 0 С экстрагнруют 57%-ной соляной кислотой. Солянокислые экстракты, которые нельзяОонагревать выше 10 С, объединяют и подщелачивают. Выделившееся масло зкстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают над без.водным карбонатом калия и затем выпаривают.5Остаток перегоняют в вакууме. Получают 6,5 гМ-метил- й-метил. (фурил.2) -этила -пропи.нила мина.Т. кип. 115-117 С 20 мм рт, ст.,и = 1,4922.22Э 3 741796амины. В качестве кислотосвязывающего сред.ства также можно применять избыток исходного амина формулы 01 в этом случае предпочтительно процесс проводят без растворителя,и избыток амина в этом случае одновременнослужит в качестве растворителя. В качествеорганического растворителя предпочтительноиспользуют алифатические и ароматическиеуглеводороды, например бензин, бензол и егогомологи, спирты, такие как метанол, этанол,бутанол, кетоны, такие как метилэтилкетон,щклогекса ион,Соединения формулы(1) вводят во взаимо.действие с биологически предпочтительными кис.лотами с получением их солей или в тех случаях,где очисжа соединения осуществляется черезобразование соли, выделяют их в виде солей,Для солеобразования пригодны неорганическиекислоты, например соляная, серная или фос.форная килы, и органические кислоты, на. Опример малеиновая, молочная, лимонная и аскорбиновая кислоты и т, д,Те соединения общей формулы (1), в которых В, - С, - С 4-алкил, содержат хиральныйатом углерода и являются оптически активными. 5Оптические изомеры получаются благодарятому, что рацемические соединения общей формулы (1) расщепляют на их оптические анти.поды, или благодаря тому, что исходят из оптически активных соединений общей формулы (11).зоФармакологическое действие соединений формулы Щ подобно действию фенилзтиламина.Однако они не обладают никаким нежелательным амфетаминным действием, а неожиданнымобразом селективно подавляют моноаминокснвазу. Такого рода подавляющее действие ужедоказано для некоторых, аналогичных по струк.туре соединений.Описанные соединения, однако, подавляют,в основном окисление 5.окситриптамина, только 4 ой,й -диметил-й,3.фенилэтил- й.пропиниламинобладает подобным подавляющим действием вотношении окисления бензиламина.Соединения общей формулы (1) обладаютболее предпочтительным фармакологическимдействием,Окисление бензиламнна в печени подавляется,например, благодаря й-метил.й-провинил-й (2.фурилэтил)-амину в дозе 6,25 мг/кг на79%, в то время как при такой же дозе пода:ление окисления тирамина составляет только44%. Благодаря й-метил.й-пропинил-й-(2 фурил1-метилэтил)-амину в дозе 5 мг/кг в мозгуподавляется окисление бензиламина на 53%,а окисление 5.окситриптамина только на 2%,При такой же дозе й-метил.й пропиннл-й-(2 фенил.1.метилэтил).амин в мозгу подавляетокисление бенэиламина на 30%, подавлениеокисления 5.окситрипгамина составляет 15%,74796 П р и м е р 2. 12,5 г й.метил.й - 2. .(фурил) этил.амина растворяют в 70 мл толуола и описанным в примере 1 образом вводя во взаимодействие с 11,9 г (0,1 моля) пропаргилбромида и 20 мл 5 н. раствора едкого патра. 5 Получают 11,2 г й-метил- й. 2- (фурил) -этил- пропиниламина, т. пл. 105-106 С /20 мм, рт. ст. п, 1,4891, т. пл. гидрохлорида после переЮкристаллизации из смеси спирта с эфиром 106-108 С.П р и м е р 3. К 13,9 г (0,1 моля) й-метил-й - 1.метил- (фурил.2) -этил .амина прикапывают 10 г (0,05 моля) 1,2-дибромпропена. Смесь выдерживают в течение 7 ч при 100 С, затем охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 5%-ной соляной кислоте. Солянокислый раствор экстрагируют эфиром и затем подщелачивают 40%-ном раствором едкого натра. При этом выделяется масло, которое зкстрагируют эфиром., Эфирный раствор высушивают и выпаривают. К коричневого цвета маслянистому остатку при перемешивании од. новременко прикапывают 80 мл 40%-ного раствора едкого патра и 35 мл хлористого бензои. ла. Продолжающаяся 30-45 мик ракция служит для бензоилирования непрореагировавшего й метил. й метил.2- (фурил) -зтил -амина, Температура во время добавления повышается до 50-60 С. При этомй температуре смесь еще перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с бенэолом. После встряхивания отделяют бензоль. ную фазу. 35 где В, - водород или С, - С 4-алкил,В 2С - С 4-алкил,или их солей., или их оптических изомеров,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулы 11 40 З З 21бн 2 - бн - жнО Бензолькую фазу экстрагируют 5%-ной соляной кислотой, причем й.метил.й - 1-метил.-2- (фурил)-этил - й-бромпропаниламин переходит в солянокислую фазу, однако й-метил- й - 1.метил- (фурил.2) .этил -й-бензоиламин остается в бензольной фазе,Солякокислую фазу подщелачивают и выделяющийся й-метил-й - 1-метил.2- (фурил)- .этил - й-бромпропениламин экстрагируют бензолом. После высушквакия и выпаривания раствора и 1 перегонки остатка в вакууме полу. чают 7,1 г й-метил-й - 1-метил.2- (фурил)- -этил -й-бромпропениламина.Этот продукт растворяют в 100 мл этанола и раствор смешивают с 14 мл 50%-ного раствора едкого кали. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, Затем спирт отгоняют, остаток обрабатывают водой и затем экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия и затем выпаривают, Путем перегонки в вакууме получают 4,9 г й.метил. - й - 1-метил- (фурил- -2)-этил-пропиниламина, т, кип. 114-116"С /20 мм. рт, ст., пО 1 ф 4915 бП р и м е р 4. 12,5 г (0,1 моля) й-мети г -й - 2. (фурил) -этил-амина описанным в при. мерЪ 3 образом вводят во взаимодействие с 10 г (0,05 моля) 1,2-дибромпропена. Получают 7,6 г й-метил-й - 2- (фурил) -этил - й - 2-бром. пропекиламина, который аналогично примеру 3 в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником с 14 мл 50%-ного раствора едкого кали. Таким образом, получают 5,1 г й-метил-й - 2. (фурил 2) -этил -пропившамина, т пл. 106- 105 С, п 1,4890. Перекристаллизовакный из смеси этанола с эфиром гидрохлорид плавится при 107.108 С. П р и м е р 10. Полученный по примеру й-метил. й - 1-метил.2- (фурил -2) -этил . пропиниламин реагирует с дибензоил-д.виннокаменной кислотой, т. пл. полученной соли 170-172 С (из хлороформа) .П р и м е р 11. О/+/-й-метил-й - 1-метил.-2-(фурил.2) -этил-амин реагирует описанным в примере 1 способом с пропаргилбромидом и получают й-метил- й - 1-метил- (фурия) -этил о о пропиниламик с тем же выходом,й О =-1,2, 20пО = 1,4892, 1+/ антипод получают таким же способом аЯ = +1,2, Я = 1,4891. Формула изобретения 1, Способ получения замещенных й - 2-(фурил) -этил 1-пропиниламина общей формулы (1) Б ЗрОбн- бн-к- бн- б=бн(1),где В, и Вз имеют указанные зкгчеккя,подвергают взаимодействию с пропаргилгалогенидом или 1,2-шп.алогенпропеном в присутствиикислотосвязывающего сред-тва при 20-120 Си, в случае, когда взаимодействие проводят с1,2.дигалогенпро пеном, от полученного галоген.алкенильного производного отщепляют галоген.водород действием щелочи, с последующимвыделением целевого продукта в свободномвиде или в виде соли, или в виде оптическихизомеров,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что процесс проводят в среде органичес.кого растворителя.Составитель И. ДьяченкоТехред И, Асталош Корректор В, Бутяга Редактор Т. Девятко Подписное Заказ 3243/57 Тираж 495ШИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открьпий113035, Москва, Ж, Раущская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 3, Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в качестве органического растворителяиспользуют бензин, бензол и его гомологи, спир.ты; такие как метиловый, этиловый, бутиловыкспирты, или кетоны, такие как метилэтилкетон,циклогексанон.4. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в качестве кислотосвяэывающего средст.ва используют гидроокись щелочного или щелоч 741796 8ноземельного металла, карбонат щелочного илнщелочноземельного металла, третичный амин илиизбыток соединения формулы (1 1). Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вайгенд Хильгетаг. Методы экспериментав органической химии, М., "Химия", 196,с, 413-419.