Способ получения аналогов простагландина или их солей

) 2912ос 1 лирс 1 иеииыи кими уе ссср ио лелим и 1 обретеиий и открытийОпубликовано 360480.Бюллетень лв 16 Вата опубликования описания 30.0480 ь) Авторизобретения Иностранец ормаЯ Аллан Нельсоранная фирма джон Компани(71) Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕил АНАЛОГО,В ПРО СТАГЛАНДИНОЛЕИ Изобретение учения новых а общей Форм- водород или метил динаковыми или отлидруга при условии,адикалов В и В 4 предметил, если другой род или метил;- водород, СН или-СН причем оба радиЯу ь одинаковыми или ловии, что не более адикалов Ь и Ьотносится к спо аналогов прос улы Ли могут бытьчаются друг очто один иэ рставляет соборадикал - водгде Ьи ЬСООВ, где Вкала могут бйтразными при учем один из рИ 1 обо лани ибознач де эначает О)ти В 5 О 1)( ил В - водород или метил;В - н-бутил, фенокси;Ч обозначает транс-СН=СН 21 обозначает;11) С 18 - СН=СН(СН,)2) СН=СН(СН )э3) СН-СН(СН) -(СН)или их солей, обладающих фармакологической активностью.В патентной и технической литературе известно применение алюмогидрида лития для восстановления карбонильной группы в органических соединениях (1),Применение известной реакции ород или ОН; где В где Ь ли и-Йс А Й ИЗОБРЕТЕпИК ПАТЕНТУк некоторым простагландиновым производным позволило получить новые про- стагландинЫ, обладающие ценными фармакологическими свойствами,Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы 11 СН - 2, - СО. )-- С - С - ВП НХ 1 1.1где Ь,(, М, В , 21 и 0 имеют вышеприведенные значения, а У - транс-СН=СН-, цис-СН=СН-, -Сн,. СН2 или -СН=С(НаГ)-, где На обозначает хлор или бром, в том случае, если р обозначает карбонилсолержащее циклопентановое кольцо, подвергают восстановлению апомогидридом лития, предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и если необхоцимо, продукт реакции дегидрогалоидируют в случае, когда У обозначает -СН=С(НаГ). Целевые2выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли.П р и м е р 1, 2-Декарбокси- -2-аминометил-РСР (2 означает -(СН ). - В - оксигруппа; У2 56транс-СН=СН-; В, и В 4 звена Ь и Взвена М означают нсе водород; Р означает н-бутил).А, РСГ (150 мг) обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана и упаривают реакционную смесь с получением сложного метилового эфира РСГ Остаток растворяют н 1 мл 95-ного этанола. Полученную смесь помещают в стальную бомбу Парра, промывают 2,5 моль 95-ного этанола и добанляют 200 мг хлористого аммония, Смесь охлаждают сухим льдом и добавляют 5-10 мл аммиака. Бомбу закупоривают и оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем выдержинают в печи при 50 С в течение 2 суток, охлаждают сухим льдом и открывают, Остаточный аммиак упаривают азотом и процукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают с получением амида РСГ.(,Б. РастворяЮт литийалюминийгидрид (100 мг) в 5 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота. Продукт,полученный согласно А (растворенный в незначительном количестве сухого тетрагидрофурана) медленно добавляют к раствору 100 мл литийалюминийгидрида в 5 мл сухого ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре н течение 48 ч, затем добавляют 0,10 мл воды, причем смесь охлаждают в ледяной бане, Добавляют 0,1 мл 15-ной гидроокиси натрия и 0,3 мл воды. Затем взвесь фильтруют,высушивают на сульфате магния, проьввают этилацетатом и упаривают сполучением кристаллического 2-декарбокси-аминометил-РСГ (40 мг).ИК-спектр показывает характерноепоглощение у 2700-3400 см-",Масс-спектр показывает пики у 450,449, 408, 407, 390, 389, 348, 347и 329,П р и м е р 22-Декарбокси-аминометил-РСР (2 означает цис-СН= СН-(СН ) - В окси УВ1транс-СН=СН-; Ви В 4 звена Ьи Взвена М 4 означают все водород; Возначает н-бутил).Сырой 2-декарбокси-азидометил 15 -РСГд (0,364 г) в 12 мл диэтилоногоэфира добавляют при перемешивании квзвеси литийалюминийгидрида (0,380 г)в 20 мл дизтилового эфира. Температуру реакции поддерживают около20 0 С и продолжают добавление по каплямв течение 4 мин. После окончаниядобавления смесь перемешивают прикомнатной температуре н течение1,5 ч и помещают в ледяную баню (О -р 5 5 С). Избыточный носстанонитель удаляют добавлением насыщенного сульфата натрия, После прекращения образования газа получаемый продукт коагулируют сульфатом натрия, тритурируют диэтиловым эфиром и твердые солиудаляют фильтрацией. Фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают ввакууме и получают 0,304 г бледножелтого масла. Образовавшееся Масло(100 мг) очищают тонкослойной хроматографией и получают 42 г 2-декарбокси-азидометил-РСГ 2,ЯМР-спектр д, м.д,: 0,90, 1,102,80, 3,28,П р и м е р 3, 2-Декарбокси-метиламинометил-нор-РСГ,(Ь-метил; Ь означает цис-СН=СН-(СН ) - ,В - окси; У означает транс-СН=СН-;В и В звена Ьи В звена М 1 означают все водород; Возначаетн-бутил). А. Смесь, состоящую из 2-карбометоксиаминометил-декарбокси-нор-РСГ(3,17 г), 30 мл хлористого метилена, 10 мл дважды перегнанного дигидропирана в 2 мл хлористогометилена, насыщенного хлористымпиридином, выдерживают 1 б ч при комнатной температуре, Затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром и быстро промывают охлаждаемым льдом раствором разбавленной соляной кислоты,разбавляют карбонатом калия и рассолом. Получаемую смесь затем высушинают сульфатом магния и концентрируют н вакууме. Остаток (5,3 г) подвергаютхроматографии на колонке силикагеля (500 г), содержащего 100 мл 30 этилацетата в скеллизольне Б. Колонну элюируют 30-50 этилацетата в скелпизольне и получают чистый трис-тет 731895(4,4 г).Спектр ЯМР 0 м.д.: 5,26-5,69,4,52-4,8, 3,64 и 2,97-2,38Б. К взвеси 5 г литийалюминийгидрида в 250 мл тетрагидрофурана добавляют 12 г продукта реакции, полученного в А, в 50 мл бензола. Смесьперемешивают и нагревают при температуре кипения в течение суток и затем охлаждают. Затем осторожно добавляют раствор 5 мл воды в 20 млтетрагидрофурана при перемешивании споследующим добавлением 20 мл 10-ного водного раствора гидроокиси натрия. Получаемую смесь фильтруют ифильтрат концентрируют в вакууме собразованием 10,7 г трнс-(тетрагидропиранилового эфира) 2-декарбокси-метиламинометил-нор-РСГг (В, Смесь продукта, полученногосогласно Б (0,6 г), 7 мл уксуснойкислоты и 3 мл воды перемешивают инагревают до 45 С в течение 20 ч.Полученную смесь охлаждают и встряхивают с 50 мл зтилацетата и смесью7 мл 50-ного водного раствора гидроокиси натрия и 30 мл ледяной воды.Органический слой промывают рассолом, высушивают, концентрируют ввакууме и получают 0,3 г остатка.Остаток подвергают хроматографиина колонне силикагеля с раствором1 гидроокиси аммония в метаноле.Элюируют тем же растворителем (1гидроокиси аммония в метаноле) ифракции, содержащие чистый продукт,концентрируют в вакууме. Полученныйостаток смешивают с этилацетатом,фильтруют в целях удаления следовсиликагеля и фильтрат концентрируютпри пониженном давлении с получением2 г 2-декарбокси-метиламинометил-нор-РСГг,Спектр ЯМР д, м.д.: 5,23-5,61,3,4-3,7, 2,45-2,73 и 2,38,Масс-спектр показывает основнойпик у 627 и другие пики у 555, 484,466, 394, 217 и 1 73.П р и м е р 4, 2-Декарбокси-диметиламинометил-нор-РСГ (Ьгс ги Ь 3 - метил; Еозначаетцис-СН=СН-(СНг)3-, В - окси, уозначает транс-СН=СН-; В н В звена Ь,1 и Взвена Мозначают всеводород; В 7 - н-бутил),А. К смеси 1,0 литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешивании раствор2,08 трис-тетрагидропирамиловогоэфира 2-декарбокси-карбметоксиметиламинометил-нор-РСГ г в 10 млбензола. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 20 ч и затемохлаждают. При перемешивании осторожно добавляют раствор 1 мл водыи 1 пО мл тетрагидрофурана, после 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 чего добавляют 4 мл 10-ного водногораствора гидроокиси натрия, Смесьфильтруют и фильтрат концентрируютпри пониженном давлении и получают1,95 г чистого трис-(тетрагидропиранилового эфира) 2-декарбокси-дичетиламинометил-нор-РСГ ,Спектр ЯМР д , м.д.: 5,25-5,67,4.52-4,80 и 2,18.Б. Смесь, содержащую 8,6 г продуктареакции согласно части А, 90 мл уксусной кислоты, 45 мл воды и 20 млметанола перемешивают при 40 С вйтечение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (800 мл) и получаемую смесь встряхивают со смесью90 мл 50-ного раствора гидроокисинатрия и 400 мл ледяной воды.Органический слой промывают рассолом, высушивают и концентрируют с получением 5,3 г остатка. Последний подвергают хроматографии на сухо упакованной колонне силикагеля, увлажняемой раствором 10 мл концентрированной гидроокиси аммония, 50 млметанола и 50 мл хлороформа, Колонну элюируют 1 концентрированнойгидроокиси аммония и 15 метанола вхлороформе, затем 1-ной воднойгидроокиси аммония и 25-ного метанола в хлороформе. Получают 2-декарбокси-диметиламинометил-нор-РСГ-аминометил-метил-РСГ гА. К холодной смеси .(ООС), состоящей иэ 3,68 г 15-метил-РСГ 2 ,16 мл тетрагидрофурана, 5 мл воды и1,11 г триэтиламина добавляют приперемешивании 1,50 г изобутил хлороФормиата в течение 5 мин, После перемешивания смеси при 0 С в течение25 мин добавляют избыток жидкогоаммиака и продолжают перемешивать3 ч. Получаемую смесь концентрируютпри пониженном давлении, поддерживаятемпературу бани ниже 30 С, и остаток, который растворяют в 125 млэтилацетата и 7,5 мл этанола,промывают рассолом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении.Получаемый остаток затем разбавляюттолуолом и раствор концентрируютв вакууме с получением 3,6 г амида15-метил-.РСГ .Спектр ЯМР д м.д.: 3,6, 3,59 и5,3-5,6.Б, К смеси 5,0 г литийалюминийгидрида в 400 мл тетрагидрофуранадобавляют по каплям при перемешивании раствор 3,6 г продукта реакциисогласно части А в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 16 ч и затем охлаждают до 0 С. Смесь 5 мл водыои 40 мл ТГФ осторожно (по каплям)/,йВ од или ОН О или смес-СН=С(НаР)-, где НаР обозначает хлорили бром, в том случае если Р обозначает карбонилсодержащее циклопентановое кольцо, подвергают восстановлению с помощью 1 1 АГН 4 в безводноморганическом растворителе, образующийся продукт при необходимости, когдаУ обозначает -СН=С(НаГ) дигидрогалоидируют и выделяют в свободном видеили в виде соли. Формула изобрете Способ получения аналоландина общей формулы проста(СИ - -СИ Ич -с - с-кк и Чв 1 Ь.,е Р обозначает Й Источники инятые во внима 1. Вгоюп И,д,469 (1951), н форма е при экспертизе9 ап 1 с Веас 1 цз,Анисимов Состаерасимова Техре ельМ.Пе орректор М, Демчи дакто то Тираж 495 ЦНИИПИ Государственно по делам изобретени 35, Москва, Ж, Раушаказ 113 илиал ПППф Патент , г. Ужгород, ул. Проектная,4 добавляют при йеремешивании, а послеэтого 20 мл 103-ного водного раствора гидроокиси натрия, Смесь фильтруюти остаток на фильтре промывают тетрагидрофураном и концентрируют припониженном давлении. Остаток (3,9 г)хроматографируют и сухо упакованнуюколонну силикагеля (300 г) предварительно обрабатывают 10 мл воды и40 мл 5-ной.конц. гидроокиси аммонияв метаноле. Элюируют 1-ной концентрированной гидроокисью аммония1в метаноле и получают 2,91 г 2-декарбокси-аминометил-метил-РСРт.пл. 66-67 С. Образец для анализа,кристаллизованный из диэтиловогоэФира," т.пл, 68-69 С.Спектр ЯМР д, м.д,: 5,2-5,7;3,7-4,25, 3,0, 2,5-2,8 и 1,26.Согласно примеру 5, часть А, применяют 3,1 г 16-фенокси,18,19,20-тетранор-РОГ,( и 15 мл тетрагидрофурана, 4,5 мл воды и 0,885 гтриэтиламина, которые обрабатываютпри 0 С 1,19 г изобутилхлорформиата,а затем избытком аммиака, Получаютамид 16-фенокси,18,19,20-тетранор-РСР,( (3,13 г),Согласно примеру 5, часть Б,вышеназванный продукт реакции (3,13 г)восстанавливают с помощью 4,0 глитийалюминийгидрида и 340 мл сухо го тетрагидрофурана и очищают сполучением 2,25 г 2-декарбокси-аминометил-фенокси,18,19,20-тетранор-РСР,(в виде масла.Спектр ЯМР К, м,д,: 6,75, 7,15,2-5,73, 4,30-4,60, 3,70 - 4,20 и3,60,Г/ЪЭ 4 "К,К3 )Ъ водород или метилмогут бьгть одинаковыми или отличаютсядруг от друга при условии, что одиниз Ви В 4 представляет собой метил,если другой водород или метил; гдеи 1 - водород, СНгде МобозначаетК ОН или Иб ОИ,где В - водород или метил;где В- н-бутил, феноксил; где Уобозначает 1) транс-СН=СН-, и гдеЕобозначает 1) цис-СН=СН-(СН),) СН=СН(СН) ,(3) СН=СН-(СН) в (СН )или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей форму