Способ получения -(1″-аллилгирролидинил-2″-метил-2-метокси4, 5)-азимидобензамида

ОП ИСАЙ ИЕИЗОБРЕТЕНИЯИ ПА 7 ЕНУУ Союз Советских Социалистических Республикврственный ноцнтет ввтв Министров СССР делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретеии Иностранная фирме,-4,5 азимидобенэески вктйвным соод-метокс я биологич й (1ннил-метил) -23 нзвмидв, овый эфир зойной ки в уксусы звюпОчвю ю 2-меоты ни вигивзи оВ аосст аноВиниВ Со -1 Н- СН з10 СИСН 2 ЯС 1 Изобретение относитсспособу получения И -(ннл-метил)вмидв, являетсединением,Известен способ получкил(или вллил) пирролид-метокси,5-взимидо бещийся в том, что метилтокси,5-вцетвмин обе нтруют взотной кислотой аявлеко 10,03.75 (21) 2112074/04 дриде. Полученное 5-нитросоедннение и вергвют взаимодействию с соотвеп.тв 1-звмещенным 2-вминометилпирролидином в среде органического рвстворителя, Обра зовввшийся 5-нитробензвмид восстанввливвют. Полученное при этом диаминосовдинекие дивзотируют нитритом натрия в кис лой среде и получвют соответствующий мидобензвмид, Суммарный выход пелевог продукта составляет 20%.Реакция идет по схеме:,Г 3 ами способа яаидрироаанич не ания и проведедней стадии про 35 3 ичительньпми признакя проведение стадии цом ОСРЕДСГВЕННО ПОСЛЕ е амидирования, на нитров осл 3где Я .ОСН, ь, -СН СО, Р 1-(- Н или аллил.Недостатком изВестного способа являе 1- ся низкий ВыхОд целевого продукта цэ От ношению к труднодоступному 1 замещенному 2-аминопирндину, поскольку для осуществления описанного процесса В реакцию амидирования требуется вводить трехкратный из. быток 1-еамещеиного 2-аминопирролидина.1Пеиью изобретения является увеличение выхода целевого. продукта по Отношению к испэльзуемОму амишжирролндииуПредлагается способ получения -аллилпЩзролидинил-метил(-2-м -4,5-азимидобензамида, заключ том, что соединение формулыОф сож Выход целевого продукта 20%. Однако избыток используемого 1 алпил-,аминометилпиррэлидина составляет 1% по отношению к теоретическому и проведение процесса амиднрэвания на последней стадии исключает потери на последующих стадиях. В процессе первой стадии предлагаемого способа предпочтительно применяют метилэаый эфир 2-метокси-аминэбензэйнэй кислоты. Однако могут быть использованы другие сложные эфиры низших алкилэа, такие, как сложные этиловый, прэпилэвый, бутиловый или амилоаый эфиры.Гидрирэаание згитрогруппы, может быть осуществлено с помощью водорода в присутствии катализаторов, таких, как платина, палладий, никель Ренея или с помощью атомарного 1 пд 1 ь съ 1водорода, образукицегэся при воздействии сильной кислоты на металлы, такие, как железо, олово, цинк, также, как с помощью всех других желательных агентов гидрироаания.Таким образэм, полученное 4,5-диаминэ соединение может быть диазэтирэаанэ с Е г е Х окси или алкоксигруппый и й - водород или анидьнца радикал а среде уксусного ангидрида,нитруют концентрированной азотной кислотой, образовавшееся при агом 5-нитропрэизводное гидрируют, диазотируют нитритом натрия а кислой среде, полученные приэтом ,5-диаминосоедииение и 4,5-азимидс .4бензэйную кислоту или ее метиловый эфирподвергают взаимодействию в среде органического растворителя с 1-аллил-аминопирролидином по схеме: ощью любого желазогирОВаниятюкэг Отрия - соляная кислотдля получения соотамидосоединения,Аминирование азимидосоединения 1-аллил-аминометилпирролидином может бытьосуществлено в присутствии растворителяСистемами, используемыми в качестве растВэрителей, инертных по отношению к реакции аминирования, являются, например,спирты, многоатомные спирты, бензол, голуол, диоксан, хлороформы, диметиловыйэфир диэтиленгликоля. В качестве раствотельного агента диакак смесь нитрат наа. или изоамилнитрит, етствующего 4,5-азирителя можно использовать избыток амина, применяемого в качестве исходного вещества. Может быть предпочтительным нагревание реакционной смеси ао время аминирования, например, до точки кипения указанных растворителей.Реакция может бытьосуществлена при использовании 2-метокси-ациламинэбензоата низшего алкила, Вместо ацетильнэй группы, предпочтительно используемой для замещения функциональной аминэгруппы (функции амина), находящейся а положении 4 бензольнэгэ кольца, также могут быть использованы другие группы, такие, как фэрмильпая, пропионильная, бутирильная, алкилгалэформиатная, фталэильная, бэнзэ 577 МО5 10 пльная, также, как любая другая, легкэ отщепляемая группа,Указанная реакция может быть проведена так, что ацильную группу удаляют передгидрированием нитрэгруппы. Полученное4,5-диаминосоединение может вводиться вовзаимодействие, как описано выше, Еслиацильная группа не является фталоильной,ее можно также удалять после аминирования.Реакция может быть осуществлена прииспользовании 2-метокси-аминэбензойнойкислоты, которую нитруют, затем гидрируют 2-метокси-амино-ннтробензойнуюкислоту, диазотируют 2-метокси,5-диамииобензойную кислоту и полученная 2-метокси,5-азимидобензойная кислота может вводиться во взаимодействие либо среакционноспособным производным 1-аллил.-2-аминометилпирролидина, либо в формеодного нз ее активных производных с 1-аллил-амином етилпирролидином.Точно такой же путь синтеза можетбыть применен при использовании 2-ме токсн-ациламинобензойной кислоты.Исходным веществом может быть, например, 2-метокси-ацетиламинобензойнаакислота.Это соединение; можно нитровать,гидрировать, диазэтировать, как описановыше,Образующийся 1-ацетил-карбокси-метоксибензотриазол может приводить кполучению предлагаемого соединения либопутем реакции вышеуказанной кислоты среакционноспосэбным производным 1-аллю-аминометилпирролидкна, либо путем реакции указанного амина с реакпионноспособным производным кислоты. Продукт реакции дезацилируют, необходимость нредварительной изоляции его отпадает.Дезацилирование может быть осущесвлено до реакции гидрирования или диазотирования. Забот способ необходим, напри-мер, при замещении фталоильной группой.Ь качестве реакционноспособных производных амина могут быть использованыследующие продукты: продукты реакции амина с хлоридами фосфора, хлорокисью фосфора, диалкил-, днарил-, Р -фенилекхлэрфосфатами, алкил- илн арилдихлорфосфитами,или изотноцианат 1-аллил-аминометилпирролндина, Указанные реакциэнноспосэбные производные могут реагировать с кислотой 1 т ы 1 о или после предварительного выделения.В качестве реакциэннэспэсэбных производных кислоты могут быть использованыслецуюшие соединения: сложные реакциэннэспособные эфиры кислот, такие, как сложный цианэметилэвый эфир, или сложный метес кетиловый зфнр, нли сложные ароматические эфиры, замешенные нли незамещенные, или сложные Й -окснимидоэфиры,галоидангидриды инслэт, такие, как хлорангидриды или бромангидрнды; гидразндыкислот; азиды кислот; симметричные ангидриды кислот, смешанные ангидриды, такие,как ангидриды, подученные с галоформатами низших алкилов; азэлнды, такие как триазолиды, тетразолнды н особенно и; .ндазолиды. Кроме того, также можно осуществлятьвзаимодействие свободной кислоты и свободного амина в присутствии конденсапиэннэгэагента, такого, как четыреххлэристый кремний, фосфорный ангидрид или карбодиимид,дипиклогексилкарбодинмид.Соединение, полученное по предлагаемомуспособу можно вводить во взаимодействиеминеральными илн органическими фармацевтически приемлемыми кислотамисоляная, бромистоводородвая, серная, фосфорная,щавелевая, уксусная, винная; лимонная, метансульфоноваа) для получения солей присоединения кислоты.Пример 1,Стадця 1. Метил-метокси-аминэ-нигрэбензэат.72,5 г 0,4 моль) метилметокси-амино-бензоата, 140 мл уксусной кислоты и 126 г уксусного ангидрида выливаютв колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой.Смесь нагревают дэ 40 эС в течение 30 мнн.По каплям добавлают 48 мл азотной кислоты ( с. = 1,49) и продолжают перемешнвание в течение 2 ч при 40 эС.Затем смесьвыливают в 600 мл метанольного растворасерной кислоты. (0,4 моль). Смесь перемешивают, добавляют 2600 мл воды и льда.Полученные кристаллы отфильтровывают. Получают 55,2 г метил-метокси-амино-нитробензоата выход 61% т. пл. 214 оС).Стадия 2. Метил-м зтокси,5-днаминобензоат.555 г метил-метокси 4-аминэ-нитробензэата, 1500 мл метанола, 300 гникеля Ренея помешают в автоклав емкостью 5 л. Гидрирование осуществляют под.2давлением водсрода 50 кг/см-. Температура повышается до 50 С и этэ значениеоподдерживается в течение всей реакции.После охлаждения никель отфильтровываюти промывают метанолом. Раствэритель удаляют при пониженном давлении и полученные кристаллы дважды промывают 600 млводы и сушат при 50 С. Получают 305 гметил-метэкси,5-днаминэбензэата (выход 63,5%; т.пл. 139-340 эС).7Стадия 3. Метил-метгкси-,5-азимидобензоат.294 г (1,5 моль) метил-метокси,5-аиаминобензоата, 2500 мл воды,550 мл соляной кислоты (д = 1,18) померают в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельнойворонкой. Смесь охлаждаот до ОоС иприкапывают раствор Ю 8 г нитрита натрияв 500 мл воды. Смесь нагревают при 35 оС (Ов течение 30 мин и затем охлаждаот. Полученные кристаллы отфильтровывают, трижды промывают 300 мл хлористого метиленаи водой. После высушивання при 50 оС получают 256 г метил-метокси,5-азимидобензоата (выход 82,4%; т.пл. 190-192 оС)Стадия 4. Хлоргидрат, )( -(1 -вллилпирролидинил-метил) 2-метокси,5-азимидобензам яда.621 г метил-метокси,5-азимидобензоата, 3 л безводного толуола и 425 г1-аллин-аминометилпирролидина помещают в колбу емкостью 6 л, снабженную механической мешалкой, термометром и восходящим холодильником. Смесь выдерживаютнри кипении в течение 5 ч. После охлаждения до 50 оС добавляют 600 мл раствора350 г соляной кислоты в 1 л этанолв, Температура повьпцается до 70-80 оС. Послеохлаждения смеси до 50 оС отделяют органи- фческий слой, остаток растворяют в 3 лметанола и смесь нагревают, вплоть до получения истинного раствора (де полного раст.ворения). Раствор фильтруют нагретым через 150 г активированного угля ( 3 8 ).После добавления 6 л метилэтилкетона кфильтрату смесь охлаждают до ОоС. Бензамид кристаллизуют медленно, затем отфильтровываот под вакуумом, промывают500 мл метилэтилкетона и высушивают при 4050 оС, Получают 687 г хлоргидрвта,И1-.(1 -вллилпирролидил-метил)-2-метокси,5-азимидобензамида (выход 65%; т,пл,206-208 оС) .Чистота путем титрования в неводнойсреде с помощью НСГ 04 99,5%,Пример 2.Стадия 1. Метил-метокси-ацетиламино-нитробензоат.223 г 1 моль) метил-метокси-ацетилвминобензоатв, 350 мл уксуснойкислоты и 337 г уксусного ангидрида помешают в колбу емкостью 2 л, снабженнуюмешалкой, термометром и капелькой воронкой, Смесь нагревают при температуре око 55ло 40 оС до получения прозрачного раствора.Затем охлаждают до 15-20 оС и из капельной воронки приквпывают 106 г (1,5 моль)азотной кислоты ( д. = 1,49). По окончании добавления азотной кислоты перемешиванне продолжаот в течение 30 мин при40 оС, затем смесь охлаждают и выливаютв 5 л воды. Получают 182 г метил-метокси-ацетиламино-нитробензоата (выход 68% т.пл. 163-165"С).Стадия 2.Хлоргидрат метил-метокси-ацетамидо-аминобензоата.1 кг метил-метокси-ацетамино-нитробензоата, 3 л этилвцетата и Зложкиникеля Ренея помешаот в автоклав емкостью 5 л,Смесь нагревают при 75 оС и перемешивании. Гидрирование осуществляют под даилением водорода 50 кг/см. Температуру,достигающую 95 оСподдерживают в течение всей абсорбции газа (около 10 мин).Водород вводят снова 4-5 раз вплоть допрерывания абсорбции. Реакцию проводятза 1 ч 15 мин. После охлаждения никельотфильтровывают и промывают 100 мл этилацетата. Фильтрат подкисляют 500 мл раствора, содержащего 350. г соляной кислотыв 1000 мл этанола. Ллоргидрат кристаллизуется. После отфильтровывания под вакуумом при 15 оС и промывки 500 млэтилацетатв продукт высушивают при 50 оС.Получают 905 г хлоргидрата метил-:(выход 88%( т.цл. 202-205 С).Стадия 3. 1-Ацетил-карбометокси- -6-метоксибензтривзол.14 л воды и 1920 г хлоргидрата метил-метокси-ацетамино-аминобензоата вводят в сосуд емкостью 20 л снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой. Хлоргидрат полностью растворяется при перемешивании. Сразу добав- ляют 700 мл соляной кислоты. В течение 1 ч прикалывают раствор 490 г нитрита натрия в 1 л воды, причем температуру поддерживают 25.-30 оС, Азимидосоедине" ние кристаллизуется с момента его образования, По окончании добавления продолжают перемешивать в течение 1 ч при 2 5 оС, Азимндосоединение отфильтровывают под вакуумом, несколько раз промывают водой и высушивают при 50 оС. Получаот 1485 г 1-ацетилен-карбометокси-метоксибензотриазола (выход 85%; т.пл,114-115 оС) .Стадия 4. Метил-метокси,5-азимидобензоат.7,4 л метанола и 1485 г 1-ацетил 5- кврбометоксиметоксибензотриазола помещают в сосуд емкостью 20 л, снабженный механической мешалкой, холодильником и капельной воронкой, Смесь нагревают при перемешивании и кипении. Затем добавляют 460 мл соляной кислоты и наблюдают пол 577990 10ное растворение. После етого дэбввжпт100 г ахтивированного угля (3 8 ) к вэтих условиях выдерживают при кипении итечение 20 мкн. Ахтивированный уголь отфильтровывают от нагретой смеси. Послеохлаждения до ОоС. кристаллизуется сложный азимидоэфяр. Кристаллы отфильтровывают под вакуумом, несколько рвэ промывают водой к высушиваюг прк 50 оС. Получают 780 г вепества (выход 63%). ОПродукт очищают путем растворения780 г сложного азимидоэфира в растворе1 л хонпентрирэввннэго аммиаха в 3,9 лводы, затем путем добавления 100 л витивироввнного угля. Смесь оставляют на б10 мин, после чего фильтруют. фильтратподхисляют соляной кислотой до рН 1. Образовавшиеся кристаллы сложногэ взимидоэфира отфильтровывают под вакуумом и промывают водой. Осуществляют очистку, идентичную описанной ранее, Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водойи высушивают при 50 оС. Получают 742 гметил-метохси,5-взимид обензоата.(выхэд 60%; т.пл. 192 оС). 25Стадия 5, Хлэргидрат й -(1 -аллилпирролидинил-метил) -2-метокси,5-азимид эбензвмидв.62 1 г метил-метохси,5-взимидобензоатв, 3 л безводного тэлуэлв и 425 г 301-вллил-амико-метилпирр элидинв выливают в колбу емкостью 6 л, снабженнуюмеханической чещвлкэй, термометром ивосходящим холодильником, Смесь нагревают при температуре кипения в течение 5 ч. ЖПосле охлаждения до 50 оС добавляют600 мл раствора, содержащего 350 г соляной кислоты в 1 л этвнэлв. Температураповышается до 70-80 оС. Смесь охлаждаютдо 50 оС, и оргвйический слой отделяют от Оостатка. Добавляют 3 л метанола и смесьнагревают вплоть до полного растворения.Раствор отфильтровывают горячим через150 г ахтивироввнногэ угля (3 5 )Кфильтрвту добавляют 6 л метилэтилкетонв ф 5и смесь охлаждают дэ ОэС, соединениекристаллизуется медленно, после фильтрования и промывки с помощью 500 мл метилэтилкетонв и высушивания при 50 оСполучают 687 г хлоргидрвта К -(1 - 50-вялил-пирр элидил -метил) -2-метохси4,5-азимидэбензвмида (выход 65%( т.пл.206-208 С),Чистота путем титрования в неводнойсреде с помощью НС 1 99,5%.П р и м е р 3.Стадия 1, 2-Метокси-вмино-нитробензэйнвя кислота,16,7 г (0,1 моль) 2-метэкси-аминэ 6.нзэйнэй кислэты нитруют пэ способу,описанному выше. Получают 13,8 г 2-метохси Ф-амико-нитробенэойной кислоты(выход 64 9%1 т.пл. 254 оС). Стадия 2, 2-Метохсн,5-диаминобензойная кислота.Ках описано ранее, гкдркруют 28 г (0,13 моль) 2-метохск-амико-нитробензойнэй хкслоты и получают 19,8 г метэхси,5-диаминобензойной кислоты (выход 83,6%).Стадия 3. 2-Метохск,5-аэимидобензойная кислота.36,4 г (0,2 моль) 2-метохса,5-дкаминобензэйной кислоты обрабатывают, как эписвнэ выше, нитритом натрия и прксут ствии соляной кислоты. Получают 31 г 2-метохси,5-азимидобенэойной кислоты (выход 80,3%, т.пл. 245 оС).Стадия 5 ( 1-Аллилпирролкдил-меткф -2-метохси,5 азимидобенэамкд.36,6 г (0,2 моль) 2-метохси,5 азкмилэбензойнэй кислоты растворяют в беэводнэм толуэле и добавляют 56 г (0,4 моль) 1-вллил-амин эметилпирролиднна. Смесь нагревают дэ 50 эС и затем добавляют 42 г (0,3 моль) фосфорного ангидрида. Смесь хипятят в течение 3 ч к затем охлаждают дэ 80 эС. После добавления волы водный слой пэдшелвчиввют, Кристаллы отфищтрэвыввют. промывают водой к растворяют в 450 мл впетэнв. После христвллиэвпии продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 40,4 г М -(1 -вллилпиррэлидил-метил) -2-метэхси- -4,5-азимидэбензвмида (выход 65%; т.пл.139 эС)Пример 4.Стадия 1, 2-Метохси-ацетиламкно- -5-нитр эбензойнвя кислота,Аналогичным способом нитруют 20,9 г 0,1 моль) 2-метэхси-апеталамкнобекзойной кислоты. Получают 16,5 г 2-ме тохси-адетилвминэ-нитробензэйной кйО- лоты (выход 64,9% т.пл. 186-188 оС).Стадия 2 2-Метохси 4-апетиламиио- -5-нминэбенээйнвя хислота.Аналогичным способом гкдрируют 32 г (0,13 моль) 2-метэхси-апетиламкно 5-нитробензойнэй кислоты и получают 24,5 г 2 метэкси 4-апетиламино-ам нэбензойнэй кислоты (выхэд 84%).Стадии 3. 1-Апетил-охсихарбонка-б-метохсибенэотривэол.8,7 г (0,039 моль) 2-метокск-апв тиламино-аминобенэойной кислоты обрабатывают нитритэм нвтрия в присутствии соляной кислоты. Получают 7,3 г 1-ацетил-эксикврбэнил-метоксибензотриаэолв (выход 79,6%" т,пл. 208-212 эС).Заказ 324753 Тирмк 553 Пэдпнспэе ШИИПИ Гэсуларствепцэгэ кэмнтста Совета Министров СССР пэ делам и;обреии и этк ръГГи Й 113035, Москва, Х:-35, 1 аусная наб и. 4/5Филиал ППП "Патент, г, Ужэрэ, уп. Проектная, 4 Стадия 4. 1-Аде - ил-хлоркарбэкм- -6"метоксибензотриазол.4,7 г 1-апетил-оксикарбонил-метоксибензэтриазола, 16,5 мл хлористого тиэнила, 11 мл хлороформа помещают в е, колбу еМкостью 250 мл. Смесь нагревают при температуре кипения в течение 30 мин После охлаждения растворители выпаривают при нонижениом давлении. Получают 4,7 г 1-ацетил-хлоркарбонил-О-метэксибензо-О триазола (выход 92,7%; т.пл. 170 С).Стадия 5. Хлоргндрат И -(1 -аллилпиррэащил-метил)-2-метокси,5-азимидобензамида.2,2 г (0,016 моль) 1-аллил-амино- В метилпиррэлидина, 28 мл метилетилкетона пэмепаэт в колбу емкостью 250 мл. Добавляют 3,8 г (0,015 моль) 1-апетил- -хлоркарбонил-б-метоксибенэотриазола.Смесь оставляют на ночь при комнатной 2 температуре и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Добавляют 5 мл соляной кислоты ( И, = 1;18) и 28 мл эти. пового спирта и смесь нагревают при кипении в течение 30 мин. После эхлажде ниа растворитель удаляют прп понижещэм давлении и остаток раст-оряют в киипем днметилформамиде. Смесь фильтруют и пос ле охлаждения выкристаллизовывается бецз. амид. Кристаллы отфильтровывают нэд ва- ЗО куумом, промывают небольшим количеством диметилФормамида, а затем тетрагидрэфурана и высуцивают при 50 эС. Получают3,2 г хлэргидрата Й -(1 -алпипиррэпндил -метил) -2-м ет окси,5-азнмнд эбензамида (выход 60,7%, т.пл. 206 эС). Формула изобретения Способ получения Н -( 1 -аппилгпрр.- лидинил-метил) -2-метэкси,5-ази, илэбенэамида, вкгючающий ннтрэване с,единения Формулы где Х - экси- или алкоксигруппы, сэдчжапий эт 1 дэ 5 атомов углерэда;Р и Р - водород, апильный радикал,азотной кислотой в уксусном ангидриде,амиднрэвание в органическом растворителе-аллил-амннэметилпиррэпидином, гидрирэвацне 5-нитрэсэединения, диазэтнрэваниеполученного 4,4-диаминэсэеднпения нитритэм натрия в кислой среде э т и и ч а -ю ш н й с я тем, чтэ, с пепью повышения выхода по отношению к 1-аппп п-амином етилпиррэпндину, гндрирг)ва иле)э Вэдят нечъсредственно после нитрэвання и амндирэвлнне проводят на последней стадии прэпесса,