Способ получения сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Севз СоветскикСоциалистическихРеспублик ПАТЕНТ(33) ВНР сударствеииый комите СССР о делам ивобретеиий и открытий(72) Авторы изобретен Иностранцы ейс, Михаль Б Карпати и Лас(71) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ОКСИИЕТИЛПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ тносится к способу гетероциклических ретно сложных эфиро идина общей Формулы ; о-с-а, (1) иловая групп группа, в к рода замещен или трифторм или метил- иК - 9-ксанте Фенильна атом вод галогена группой,сигруппо х кислых а.четвертичн ложные эфиры являются фар соединениям звестен спос ларилов Формд торой ныхатомом 1 О щетильнойли меток сы Пос ваем эфиров 16 формулыли и олей ддитивных соле ых оснований,гидрок симе ти макологическ- ОО ктив или фенильводорода н атомом хло ьной групили метоксигде иоб пдлученулы рокси,мети солей или аний путемилпиридина или их слухсолей четверацилировани алкил, арил модействи улы где К -путем варила Фо роксиметк рмулы4 н, он,Изобретение оолучения новыхоединений, конкидроксиметилпирЯ.с Иностранное прихтер Гедеон Ведьесе(ВНР) с карбоновой кислотой или ее производными ангидридами и галогенангидридом в присутствии основного катализатора, например щелочи, в среде органического растворителя, например пиридина, который также может катализнровать процесс 11.Цель изобретения - получение сложэфиров гидроксиметнлпиридина обй Формулы (1).тавленная цель достигается опиым способом получения сложныхгидроксиметилпирндина, общей 9-ксантениловаяная группа, атомв которой замещера, трифтбрметилпой или.метиломгруппой,аддитивныхтичных основя гидроксиметкарбоновой кислотой обшей формулыВ-СООН ( Ш )в которой В - имеет вышеуказанные значения,или ее реакционноспособным производным с последующим выделением 5целевого продукта в свободном видеили в виде соли,Ацилирование осуществляют гидроксиметилпиридином галоидангидрида,преимущественно хлорангидридом илиметиловым эфиром соотнетствующейкарбоновой кислоты,Реакцию ацилирования проводят вприсутствии кислотоснязывающегосредства, например, карбонатов,щелочных металлон. Предпочтительно применение избытка исходного гидроксиметилпиридина. В этом случае на 1 мольгалогенангидрида берут 2 моль гидроксиметилпиридина.Процесс можно осуществлять в среде 2 Оинертного безводиого органическогорастворителя, например, ароматических углеводородов, таких как бензол,толуол или ксилол, хлорированных углеводородов таких как хлороформ или 25четыреххлористый углерод или алифатических кетонов как ацетон, метилизобутилкетон,Ацилирующий агент добавляют к раствору гидроксиметилпиридина при 300-30 С, а затем выдерживают реакционную смесь при повышенной температуре, равной температуре ее кипения.Выпадающую н осадок кислую аддитивную соль гидроксиметилпиридина отфиль тровывают, а целевой продукт выделяют из фильтрата экстракцией и/илиупариванием.Реакцию ацилирования проводят нприсутствии алкоголята щелочного металла, являющегося катализатором,предпочтительно в присутствии метилата или этилата натрия или калия, Используемый в качестве алицирующегоагента эфир берут при этом в избытке 2-3 моль по; отношению к гидроксилметилпиридину. Реакцию можно проводить и отсутствии или в присутствиивышеуказанных растворителей. Температура реакции 35-130 С. 50Полученный целевой продукт может быть выделен и очищен известными способами или переведен и кислую аддитивную соль или соль четвертичного основания без предварительного отде ления от реакционной смеси. Кислые аддитивные соли получают при взаимодействии оснований общей формулы (1) с неорганическими или органическими кислотами, например хлористо-, бро мисто-, иодистоводородными, серной или фосфорной кислотами или уксусной, ропионовой, масляной, малеиновой, фумароной, лимонной, яблочной, винной кислотами. 65 Соли четнертичных оснований получают, например, растнорением основания общей формулы (1) в органическомрастворителе, предпочтительно в алифа"тическом кетоне, например ацетоне,и последующим добавлением к растворуоснования кватернизируюшего реагента.Реакционную смесь можно подогреть илинагреть до кипения, а затем оставитьохлаждаться. Выпадающий при этом кристаллический осадок отфильтровывают,промывают и высушивают, при необходимости перекристаллизовываютВсе соединения общей формулы (1)янляются новыми фармакологическиактивными соединениями хинидина. Исходными соединениями для их полученияявляются уже известные соединения.П р и м е р 1. а) 3 в (4-Фторбензоил) -оксиметил-пиридингидрохлорид,10,5 г (0,096 моль) 3-гидроксиметилпиридина растворяют в 60 млбезводного толуола, раствор перемешивают при 20 С и добавляют по каплям 7,6 г (0,048 моль) 4-фторбензолхлорида, растноренного в 60 мл толуола, после чего реакционную смеськипятят в течение 30 мин с обратнымхолодильником и затем охлаждают до20 С. Выпавший осадок хлористоводородного 3-гидроксиметилпиридина отфильтровывают, фильтрат экстрагирую250 мл 5-ного водного раствора соляной кислоты и кислую водную фазуотделяют, а затем промывают 50 млдиэтилоного эфира и с помощью 20 ного водного раствора карбоната натрия устанавливают рН 9. Из щелочногорастнора трижды проводят экстракцию диэтиловым эфиром порциями по50 мл. Объединенные вытяжки высушивают безводным сульфатом натрия,фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток после упаривания растворяют в80 мл смеси изопропанола и эфира нсоотношении 1:1 и добавлением растворахлористого водорода в эфире доводятрН раствора до 2. Выпавшую в осадоккислую аддитивную соль отделяютфильтрованием и перекристаллизонывают из смеси равных количеств ацетона и зтанола. Получают 8,5 г 3-(4-фторбензоил) -оксиметил -пиридина(67,7% от теоретического выхода) ст, пл, 142-143 С,Аналогично, из соответствующихисходных продуктов получают следующие соединения:3-(2-метилбензоил) -оксиметил-пиридингидрохлорид,т. пл. 152-153 С;3-(Зметоксибензоил) -оксиметил -о4-(4-метоксибензоил)-оксиметил-пиридингидрохлорид, т. пл. 186-188 С;4 в (4-Фторбензоил) -оксиметил.-пирив дингидрохлорид, т. пл, 199-200 С;4-(ксантен-карбонилоксиметил)-пиридингидрохлорид, т. пл. 171-172 С. 5в) 11 етилиодид 3-(4-Фторбензоил) - оксиметил) - пиридина.4,4 г (0,019 моль) хлористоводородного 3-(4-фторбензоил)-оксиметил 1- пиридина, полученного в соответствии с примером 1 а, растворяют в 40 мл ацетона и к полученному раствору добавляют 3 г (0,021 моль) иодистого метилаРеакционную смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильни ком и затем охлаждают до 0 С, Выпавшую в осадок соль четвертичного основания отфильтровывают и перекристаллизовывают из 100 мл безводного этанола. В результате получают 4,2 г (60 от теоретического выхода) метилиоди да) 3-(4-Фторбензоил) -оксиметил - -пиридина с т, пл. 132-133 С.Подобным образом из соответствующих исходных хлористоводородных солей получают следующие аналогичные соли 2 червертичных оснований:.метилиодид 3-(4-метоксибензоил) - "оксиметил-пиридина, т. пл. 172-173 С; метилиодид 3-(3-метилбензоил)-оксиметил-пиридина, т. пл, 162-163 С; 30 метилиодид 3-(3-трифторметилбензоил) -оксиметил-пиридина, т. пл. 138- 139 С;метилиодид 2-(ксантен-карбонилоке симетил) -пиридина, т, пл. 157-159 С; метилиодид 3-(ксантен-карбонилоксиметил)-пиридина, т, пл, 150-151 С; этилиодид 3-(ксантен-карбонилоксиметил) -пиридина, т. пл. 141-142 Сметилиодид 3-(ксантен-карбонил оксиметил)-пиридина, т, пл. 188-189 СП р и м е р 2. Метилиодид 2-(-хлорбензоил)-оксиметил-пиридина.Смесь 2,7 г (0,024 моль) 2-гидро ксиметилпиридина и 8 г (0,047 моль) метилового эфира 2-хлорбензойной кислоты нагревают до 60 С, затем добавляют 1 мл 10-ного раствора метоксида натрия, Реакционную смесь выдерв живают в течение 1 ч при 100 С и обвазующийся при этом в ходе реакции метанол отгоняют, после чего смесь охлаждают до 20 ОС,растворяют в 50 мл бензола и проводят зкстракцию раствора 25 мл 10-ного водного раст вора соляной кислоты. Кислый водный экстракт обрабатывают 3 г древесного угля и затем добавляют к нему твердую гидроокись натрия до рН 10. Щелочной раствор трижды экстрагируют диэтило выл эфиром порциями по 30 мл и эфирную вытяжку высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют из нее.эфир. Получают 2-(2-хлорензоил) -оксиметил -пиридин, который 65 переводят в йодистый метил четвертичного основания по способу, описанному в примере 1 в. В результате получают 3 г (32,5 от теоретического выхода) метилнодида 2-(2-хлорбензоил) -в -оксиметил-пиридина с т. пл. 153-155 С,Аналогичным образом из соответствующих исходных соединений получают следующие соли четвертичных оснований: метилиодид 2-(2-метоксибензоил)-окосиметил-пиридина, т. пл, 152-153 С; метилиодид 2-(3-метоксибензоил)-оксиметил-пиридина, т. пл, 162-163 С; метилиодид 2-(4-метоксибензоил)-оксиметил-пиридина, т. пл. 180-181 С;метилиодид 2-(4-Фторбензоил)-оксииетил-пиридина, т. пл. 178-180 С,Формула изобретения1, Способ получения сложных эфиров оксиметилпиридина обшей ФормулыУв которой К - 9-ксантениловая группа или фенильная группа, атом водорода в которой замешен атомомхлора, трифторметильной группой или метилом или метокси-группой,или их солей, заключающийся в том,что оксиметилпиридин формулы,С 11 - ОНацилируют кар 5 оновой кислотой обшейформулы/в которзй К имеет вышеуказанноезначение,или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или ввиде. соли.2. Способ по п, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве реакционноспосо 5 ного производного карбоновой кислоты используют галогенаангидрид кислоты.3. Способ по п. 2, отличаюш и й с я тем, что в качестве галогеноангидрида кислоты используютхлорангидрид кислоты.4 Способ по п. 1 о т л и ч а юш и й с я тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют ее метиловый эфир,5. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что ацилироание проводят в присутствии кислотосвязываюшего реагента.686613 Составитель В. ПолетаевРедактор Я. Потапова Техред М,Петко КоРректор С, Шекмар Заказ 5494/56 Тираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений н открытий113035, Москва, Я, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП. фПатент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 6. Способ по п. 1, о т л и ч а о= щ и й с я тем, что ацилирование проводят в присутствии алкоголята щелочного металла,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1, Физер Л., ФИзер М. Органическая химия, т. 11966, с, 339