Способ получения карбонилзамещенных 1 сульфонилбензимидазолов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПЛТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 260876,82 (8 ) 608415 (38)О и у бли ковано О 5097 С 07 Р 235/30 А 61 К 31/41 Госуд веннын комитеССРм изобретенийоткрытий ио дел ДМ 547 785(72) Авторы изобретенн Чарльз Джонсон Пейджет, Джеймс Весли Чамберлин и Джеймс Говард ВайклИностранная фирмаЭли Лилли энд Компани (США) 1) Заявител относится к способу ых производных бенэими ающих ценными формакоойствами и которые мо енение в медицине. акция ацилирования 2- эола сульфонилхлорида ием сульфониламидов дазола (1) .я способ получения нных 1-сульфонилобщей формулы Изобретени получения нов дазола, облад логическими с гут найти при Известна р аминобензимид ми с образова 2-аминобенэими Предлагает карбонилэамещ бензимидазолоуглерВз незс томами угаходнтсяоторому Мс акред где Н - алкил с 1-4 атомили группа ИВВ, где Ввисимо друг от друга алкатомами углерода;В - 1 -(алкил с 1-31лерода)тетразолили Нв положение 5 или 6, посоединение общей Формулы 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНИЛЗА 1-СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ где В 1 имеет вышеуказанные положения и занимает вышеуказанные положения, подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом общей формулыНЯО С Е ( 111) где В имеет вышеуказанные значения, в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.В связи с общеизвестной таутомерией бензимидаэолов при введении заместителя в положении 5 бенэольного ядра, не эамещенного по азоту бенэимидазола, получают таутомер, в котором заместитель находится в положении б. Смесь иэомеров обозначают как 5(б)-замещенные бенэимидазолы.Бензимидазольное соединение и хлористый сульфонил обычно используют в эквимолярных количествах, хотя можно испольэовать и избыток как того, так и другого реагента. Реакцию можно вести в инертных в условиях реакции растворителях, таких как ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), в среде третичных амидов, таких к М,М-диметилформамид (ДМФ), и в с е хлорированных углеводородовтаких как дихлорметан, дихлорэтан ихлороформ. Реакционная среда может также содержать акцептор кислоты.В качестве акцептора. кислоты могут быть использованы пиридин трпа"ил - амин, метилморфолин, бикарбонат натрия и гидрид натрия. 5Целевой продукт может быть выделен путем Фильтрации реакционной смеси с последующим концентрированием Фильтрата для начала процесса кристаллизации. Кроме того, реакционную смесь можно упарить досуха и остаток обработать подходящим растворителем, таким как ацетон,или метанол для выделения и удаления нерастворимого материала. Раствор, содержащий сульфонилбензимидазольное соединение, концентрируют до начала кристаллизации продукта или же его упаривают для получения второго остатка, который растворяюв, например, в метаноле. Сульфонилбензимидазольное соединение выделяют из раствора в метаноле путем кристаллизации.Реакция между таутомерным соединением бензимидазола и хлористым сульфонилом обычно приводит к образованию смеси (1 к 1) 5-и б-замещенных сульфонилбенэимидазольных иэомеров. Изомеры могут быть разделены путем Фракционной кристаллизации или методом колоночной хроматографии. 30 Обычно б-изомер кристаллизуется первым из раствора смеси.Изомеры могут быть идентифицированы по спектрам ядерного магнитного резонанса по положению фенильного 3 протона (7,0-8,5 м.д)Исходное соединение 11 получают следующим образом.4-Лминобенэонитрил ацетилируют и нитруют для получения 3-нитро- -ацетаминобензонитрила. Бензонитрил вводят в реакцию с азидом натрия в среде диметилформамида в присутствии хлористого аммония для получения 5-(3-нитро-ацетамидофенил)-тетра 45 зола.Тетразольное звено алкилируют йодистым метилом в среде ацетона и триэтиламина для получения 1(2) - -метил-(3-нитро-ацетамидофенил) - -тетразола в форме изомерной смеси. Смесь тетразолов подвергают гидролиэу концентрированной серной кислотой при комнатной температуре и получают 1(2) -метил-(3-нитро-аминофенил) - -тетраэол. Нитрогруппу бензольного 55 ядра подвергают гидрированию в смесио этанола с этилацетатом при 30 С вприсутствии палладия на угле для получения 1(2) -метил-(3,4-диаминофенил)-тетразола. 60Диаминофенилтетраэол обрабатывают бромистым цианом в среде метанола сводой и получают 2-амино-(б) в (1-ме.тилтетраэолил) -бензимидаэола,Еслибензимидазол ввести в реакцию с хлор ангидридом диметилсульфаминовой кислоты в среде ацетона в присутствиитризтиламина, то продуктом реакцииявится 1-диметиламиносульфонил-амино(б) в (1-метилтетразолил) --(1-алкилтетразолил) - бенэимидазольного реагента и хлористых сульфонилов,как это было описано выше, получают другие 5-(б)-(1-алкилтетраэолил)-сульфонилбензиьядазольныесоединения (см,формулу 1).2-Аминобензимидазольные реагентымогут быть получены путем циклизациисоответствующих о-фенилендиаминовс бромистым цианом,Необходимые сульфонилхлориды 111могут быть готовыми (хлористый метилсульфонил (мезилхлорид), хлористыйизопропилсульфонил, хлористый диметилсульфамил), или получены хлорированием соответствующих алкилтиоловили взаимодействием тионилхлоридас алкилсульфонатами натрия.Хлэрангидриды И,М-диалкилсульфаминовых кислот могут быть полученыпутем реакции соли вторичного аминаи хлористого сульфурила,П р и м е р 1. (А) 5-(3-нитро-ацетамидофенил)-тетразол.Раствор 10,3 г (0,05 моль) 3-нитро-ацетамидобенэонитрила 3,5 азида натрия и 3,9 г хлористого аммонияв 100 мл диметилформамида кипятят16 ч. Охлажденную реакционную смесьвыливают в 500 мл 1 н. соляной кислоты и разбавляют 300 мл воды.Выпавший желтый продукт собираюти получают 10 г (81) 5-(3-нитро-ацетамидофенил)-тетразола,т.пл.210-213 С (с разложением).(0,13 моль) 5-.(3-нитро-ацетамидоФенил)-тетразола растворяют в 200 млацетона. К реакционной смеси прибавляют 23 мл (0,17 моль) триэтиламика.Смесь перемешивают до гомогенности.Прибавляют 30 мл йодистого метила,а затем спустя 12 ч еще 20 мл йодистого метила (при комнатной температуре), Реакционную смесь перемешивают еще 4 ч, Выпавший продукт собирают и фильтрат концентрируют в вакууме до 1/4 первоначального объема.Общцй выход составляет 20 г (59)изомерной смеси 1(2)-метил-(3-нитро-ацетамидофенил)-тетразола,Найдено,%: С 45,64; Н 3,84;И 32,18.Со Ню И 60Вычислено,Ъ: С 45,80 у Н 3,84 уБ 32,05.Формула изобретения 70 мп концентрированной серной кислоты при комнатной температуре. Тетразол медленно переходит в раствор исмесь перемешивают в течение 2 ч.Смесь осторожно выливают в 200 млхолодной воды. Осадившийся продукт 5собирают фильтрацией и получают1,6 г(95) 1(2)-метил-(3-нитро-аминотетразола), т.пл. 200 С.Найдено, : С 43,37; Н 3,70;И 37, 89.с, ни,оВычислено,: С 43,64; Н 3,66;И 38,17.(Г) 1(2) -Метил-(3,4-диаминофенил)-тетразол,1514 г 1(2)-Метил-(3-нитро-аминофенил)-тетраэола гидрируют придавлении 4,13 х 10 мин/см в при 6сутствии 1 г палладия на угле в135 мл этилацетата и 350 мп абсолютного этанола, 20Через 2 ч поглощается 3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают, Фильтрат упаривают в вакууме и получают 12 г (98) 1(2) -(0,03 моль) бромистого циана прибавляют к суспенэии 5,7 г (0,03 моль) 351(2) -метил- ( 3, 4-диаминофенил) -тетразола в смеси 300 мл и 30 мл этанола. Смесь перемешивают 12 ч ифильтруют. Фильтрат нейтрализуюткарбонатом калия, Выпавший продуктотфильтровывают и получают 5,7 г(0,01 моль) в смеси 50 мл ацетона,1,5 мл триэтиламина и 1 г хлорангидрида диметилсульфаминовой кислотыкипятят с обратным холодильником втечение 18 ч. После охлаждения непрореагировавший исходный продукт отфильтровы О вают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха.Красный маслянистый остаток растирают с метанолом и получают мг 1-диметиламиносульфонил-амино(6) --1(2)-метилтетраэолил-бензимидазола,Найдено,: С 40,72; Н 4,38,Я 34,51С Н НВ 8 ОВычислено,: С 50,99; Н 4,38;И 34,76.Нижеследующие полупродуктыи конечный продукт приготовленыметодами, описанными в примере 1.При алкилировании тетраэольногоцикла йодистым изопропилом получентолько один иэомер.П р и м е р 2. (А) - 1-Иэопропил-(З-нитро-аминофенил)-тетраэол,т.пл. 126-128 С, выход 71.Найдено,: С 48,19; Н 4,93;М 33,61Сю Н ИОВычислено,: С 48,38; Н 4,87;И 33,85,(Г) 1-Диметиламиносульфонил-амино(6) в (1-изопропилтетраэолил)-бензимидаэол, т.пл.211-213 С.Найдено,: С 44,83, Н 5,33,И 31,77сн ио,яВычислено,: С 44,56; Н 5,18;И 31,98 Способ получения карбонилэамещенных 1-сульфонилбенэимидаэолов общей формулыН,КН,где В - алкил с 1-4 атомами углерода или группа ИВ В, где В и Б 1 независимо друг от друга алкил с 1-3 атомами углерода;В - 1-(алкил с 1-3 атомами углерода)-тетраэолил- и В находится в положении 5 или 6, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение общей формулыб 85151 Составитель А.ОрловТехред М.Петко Корректор А.Власенко Редактор О.филиппова Заказ 5156/58 Тираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4, где В имеет вышеуказанные значения и занимает вышеуказанные положения, подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом общей формулывяог се (111) где В имеет вышеуказанные значения, 5 в органическом растворителе при температуре от комнатной до температурыкипения растворителя. Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Патент США 9 3853908,кл. 260-309.2, 1974,