Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей

ЛИСЗОБРЕ Советск оциапистическн РеспубликГосударственный комитет СССР но делам изобретений н открытийОпубликовано 05067 вллетень ЭЙ 21 исания 0%0679 Дата ликования Иностра айер, Эберхард ганг Ройтер, ГВойтун, Бернд Ветцель,аннс Гет и Уве Лехнеря фирмамэ ГмбХ Иностранн Др,Карл Т(54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АЛКИЛАЙЙНОЭРЙТРОМИЦИНО ИЛИ ИХ СОЛЕИ К эритромицил СН- водородраэветв алкоксиуглерод нераенныйалкил в ал 1 ) Дополнительный к патент 72) Авторы ИЗОбрЕтЕНИя Роланд ВолИзобретение относится к способу получения новых производных эритромицина, обладающих ценными Фармакологическими свойствами,Основанный на известной реакции конденсаций соединений, содержащих один или несколько подвижных атомов водорода, с аминами 1), предлагаемый способ получения 9-алкиламинозритромицинов общей формулыК,-(СН,)-ЕН-СН - МН-Е1 атомами, углерода в алкоксигруппе, Фенил, бензил 1водород, оксигруппа, неразветвленныйили разветвленныйС -С -алкил, фенил 1С -Св-моноалкиламиногруппа,Ст-Се-диалкиламиногруппа, неразветвленная илн разветвленная С 2-С 4-оксналкиламиногруцпа, неразветвленная или разветвленная С 4-Сй-ди-(оксиалкил)-аминогруппа, алкоксиалкил-амино, диалкиламиноалкиламино- или карбалкоксиалкиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкиле и 2-4 атомами углерода в алкилене, бензиламино-, хлорбензнламино-и метоксибенэиламийогруппа0 нли 1, или их солейтся во взаимодействии аминоноэритромицина общей Формулы-оксиалкил, Фенил, хлорфенил, метоксифенил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил, или карбалкоксиалкил с 1-3атомами углерода в алкиле и 1-3 атомами углерода в алкилене, в присутствии гидрида металла или актнвированного водорода при температуре(-15)-120 С и давлении 1-100 атм споследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в видесоли. 10Реакцию обычно проводят в средеполярно о органического растворителя,такого, как метанол, этанол, диоксан или тетрагидрофуран.Солеобразование проводят известным образом с применением неорганических или органических кислот, в качестве которых можно назвать, например, соляную, бромистоводородную,серную, уксусную, лимонную, лаурилсульфоновую, яблочную. Исходные аминоалкиламиноэритромицины получаютпутем восстановления циан- или нитроалкиламиноэритромицинов общей ФормулыЪТ- СН- ЦН-МН-Е 251 1Я 2 Я 1где й, В 2 и Е имеют вышеуказанныезначения, И - циано- или нитрогруппа,активированным водородом, например, )в присутствии тонкоизмельченных металлов, таких, как палладий, платинаили никель Ренея. Соединения, в которых И - цианогруппа, можно получатьпутем присоединения ненасыщенных нитрилов общей формулымС- С= СН1В 31к эритромициламинуСоединения, в которых Х - нитрогруппа, получают путем присоединенияненасыщенных нитроалкиленов общейформулы0 Р- С -0 Н1 45Я Я 1к эритромициламину.Исходный эритромициламин можно получать путем каталитического гидрирования оксима эритромицина. 50П р и м е р 1, Б-(2-Нитроэтил)- -эритррмициламин.7,34 г (0,01 моль) эритромициламина растворяют в 100 мл абсолютного этансцФа., при охлаждении льдом прикапывают 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл эта-иола, Размешивают 0,5 ч при 0 С и затем в вакууме отгоняют раствори- тель, Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир - петролейный эФир (1 з 3) . Выход 7,8 г (96 а) г т .пл, 120 С (разл.).Вычислено,Ф; С 57,97 с Н 9111Я 5,20.СЗЭ Н 75 НЪОН 4 4Найдено,В; С 57,60; Н 9,12И 4,95.Аналогично получа:от:И-Метил-нитро)-этил)-эритромициламин, т.разл. 110-115 С, изэритромициламина и 1-нитропропенаМ-(2-Нитропропил)-эритромициламин,т.разл. 120 С, из эритромициламинаи 2-нитропропенаИ-2-Нитро-Фенил) -этил) -эритромициламин, т.пл.145-150 С, иээритромициламина и нитростиролаП р и м е р 2. И-(2-Аминоэтил) --эритромициламин.1 г (0,0013 моль) И-(2-нитроэтил)-эритромициламина в 50 мл этанолапри давлении водорода 3 атм гидрируют в присутствии 500 мг двуокисиплатины в качестве катализатора допрекращения поглощения водорода.Фильтруют и упаривают досуха, хроматографируют на колонне (основнаяокись алюминия; хлороформ - метанол10:1) и получают кристаллический продукт., В 0,1. Выход 600 мг (60);т,пл. 130-135 С (разл,),Вычислено,%: С 60,20; Н 9,72В 5,40.С 9 НУб 050 (778,05).Найдено,% С 60,20 Н 9,771И 5,08,Аналогично синтетиэируютИ-Амино-метил) -этил) -эритромициламин, т,пл. 127-130 фС (раэл.)Б-(2-Аминопропил)-эритромициламин,т.пл, 135-140 ОС (разл.)М-Фенил-амино)-этил)-эритромициламин т.пл. 146-150 С (разл.)П р и м е р 3. И-(3-Аминопропил) --эритромициламин.1,58 г (0,002 моль) И-(2"цианоэтил)-эритромициламина растворяют в200 мл метанольного раствора аммиакаи в присутствий 1,0 г никеля Ренеяв течение 4 ч гидрируют в автоклавепри температуре,90 С и давлении водорода 100 атм. После Фильтрования ввакууме удаляют растворитель и остаток растворяют в 50-ной уксуснойкислоте. Путем введения сероводородав содержащий ацетат натрия растворосаждают сульфид никеля, отсасываютего, к фильтрату добавляют растворедкого натра до рН 7,3, три разаэкстрагируют метиленхлоридом и экстракт удаляют.Затем подщелачиваютраствор до рН 10 и снова экстрагируюттри раза метиленхлоридом. Экстрактысоединяют, сушат сульфатом натрия иупаривают, Остаток перекристаллиэовывают из смеси эфир - петролейныйэфир "и получают белые кристаллы, Выход 1,16 г (73); т,пл. 120-125 фС.Вычислено,Ъ: С 60,65 у Н 9,801И 5,31,С 4 ц Н УУ М О,У ( 792, 08 ),Найдено,Ъ: С 60,50; Н 9,92)М 5,22.Аналогичным методом получают6671445Ы-(3-Амино-метил)-ропил-эритромициламин, т.пл. 115-118 С, иэи-(2-цианопропил)-эритромициламинаИ-(3-Амино-метил)-пропил-эритромициламин, т.пл. 128-132 С, иэИ-(2-циано-метил)-этил-эритромициламина0-(3-Амино-фенил)-пропил-эритромициламин, т,пл. 135"140 фС, изИ-(2-циано-фенил)-этил-эритромициламинаП р и м е р 4. Я-(3-Диэтиламинопропил)-эритромициламин.К раствору 0,79 г (0,001 моль)Н-(3-аминопропил)-эритромщиламинак 0,09 г (0,002 моль) ацетальдегидав 50 мл абсолютного этанола"добавляют 0,5 г паллация на угле и в автоклаве гидрируют при температуре 25 Си давлении водорода 5 атм в течение17 ч, После отделения катализатораспирт отгоняют в вакууме, остатоксмешивают с водой, подщелачивайт дорН 9 добавкой 1 н.раствора едкогонатра и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. После хроматографии на колонне (основная окисьалюминия хлороформ-метанол, 20:1)и отгонки растворителя получают кристаллический продукт, Выход 0,40.г(47 Ъ) 1 т,пл. 146-148 оСВычислено,Ъ С 62,311 Н 10,10;И 4,95,С 4 Р НЪ 5 03012 (848,19) .Найдено,Ъ С 62,24; Н 10,12;Н 4,98.Аналогичным образом получаютИ-(3-Диметиламинопропил)-эритромицилаьен, т,пл. 125-135 С, путемконденсации М-(3-аминопропил)-эритромициламина и формальдегида в молярном соотношении 112 и восстановленияобразовавшегося аэометина каталитически:активированным водородом притемпературе 40 фС и давлении 1 атм втечение 25 чН-(3-Этиламннопропил)-эритромициламин, т.пл, 100-120 С, путем конденсации Б-(3-аминопропил)-эритромициламина и ацетальдегида в молярйойсоотношении 1:1 и восстановления полученного аЗометкна каталитически аж-тивированным водородом при тейперату-"ре 50 С и давлении 50 атм в течениеф6 чй-З-(2"Оксиэтиламино)-пропил-эритромициламин, т.пл,. 133-135 фС,путем конденсации И-(3-аминопропил)-эритромйциламина й гликолевого альдегида в молярном соотношении 11и восстановления полученного азометина каталитически активированнымводородомЯ-(3-Бутиламинопронил)-эритромициламин, т.пл. 119-123 С .(разл,),путем конденсации В-(3-аминопропил)эритромициламина и бутиральдегида вмолярном соотношении 1:1 в присутствии каталитически активированного во дорода при температуре 120 С и давлении 100 атм в течение 6 чМ-(3-Изопентиламинопропил)-эритромнциламин, т.пл. 110-115 С (разл.),путем конденсации И-(3-аминопропил) --эритромициламина и изовалерианового 5 альдегида в молярном соотношении 11в присутствии каталиткчески активнрованного водорода.П р и м е р 5. Б-,(З-Бензиламинопропил)-эритромициламин. р Раствор 0,79 г (0,001 моль) Н-(3-аминопропил)-эритромициламина и0,11 г (0,001 моль) бензальдегнда в10 мл абсолютного метанола нагревают5 ч с обратным холодильником. Охлаж дают до 0 С, добавляют 0,5 г борананатрия и размешивают 15 ч при температуре 25 С и атмосферном давлении.Метанол удаляют в вакууме, остатоксмешивают с водой, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют три раза 10 метиленхлоридом. Затем 1 н.растворомедкого натра водную фазу подщелачивают до рН 10 и снова экстрагируют трираза метиленхлоридом. Соединенныеэкстракты сушат сульфатом натрия и 25 упаривают, Твердый остаток перекрис-таллизовывают из смеси эфир - петролейный эфир и получают белые кристаллы. Выход 0,54 г (61.Ъ) т.пл, 125140 С.М Вычислено,Ъ: С 63,99; Н 9,48М 4, 76.С 47 НВЪ Ж О г (882 ф 207)Найдено,Ъ: С 64,14; Н 9,60К 4,69.35 Аналогично. получают:И-(2-Бензиламиноэтил)-эритромициламин, т. пл. 120-130 С, из И- (2-аминоэтил)-эритромициламинаМ-(и-Хлор)-бензиламинопропил -эритромициламин, т.пл. 135-142 С(разл.), из В-(3-аминопропил)-эритромициламина и п-хлорбензальдегидаВ-(и-Метокси)-бензиламннопропил-эритромщиламин, т.пл. 131- 4 136 С (разл.), из п-метоксибензальдегида и И-(3-аминопропил)-эритромициламинаН-(2-Бензиламиноэтил)-эритромициламин, т,пл. 120-130 С, из Н-(2-аминоэтил)-эритромициламина и бензальдегнда в присутствии борана литияпри 30 СИ-(-Бензиламиноэтил)-эритромициламин, т.пл, 120-130 С, из Н-(2-амнооэтил)-эритромициламина н бензальде гида в присутствии цианборгидридалития при 40 СП р и м е р 6. Н-(2-этоксиэтнламино)-этил-эритромициламин.К раствору 1,64 г (0,002 .мОль) 60 Б-(2-зтоксиэтиламино)-этилиден -.-эритромициламина"в"50 мп мзтаноладобавляют .боран натрия при охлаждении льдом до полной конверсии (поданным тонкослойной хроматографии).Растворнтель отгоняют в вакууме,остаток смешивают с воцой и экстра; с 7 667144 гируют метиленхлоридом После сумки сульфатом натрия и упаривания целевой продукт очищают хроматографией на колонне (основная окись алюминия метиленхлорид-метанол, 151). Выход 0,92 г (56%); т.пл, 124-127 еС (разл.)Вычислено,%: С 62,97 Н 10,20 Я 3,41.С НУ Н 20 У 2 (820, 15),Найдено,Оф С 63,0 бф .1 10,27 у Н 3,29.Аналогично получаЪтВ-2- (2-Диметиламиноэтиламино)- -этил=ритромициламин, т.пл. 127- 132 фС (раэл.), путем восстановления Н-(2-(2-диметиламиноэтиламино)-этилиден)-эритромйциламинаН-(Карбометоксииетиламино)-этил) - -эритромициламин, т,пл. 131-134 С (разл.), путем восстановленияЮ- -нарбометоксиметиламнно)-этилиден) - -эритромициламнна при -15 ОС разветвленная С 4 -СО-ди-(оксиалкил)-аминогруппа, бензиламино-, хлорбензиламино-,метоксибензиламино-, алкоксналкиламино-, диалкиламиноалкиламино- или карбалкок 5 сиалкиламиногруппа с 1-3атомами углерода в алкилеи 2-4 атомами углерода в алкилене;п - 0 или 1,10 или их солей, о т ли ч а ю щ и й с ятем, что аминоалкиламнноэромнцин общей Формулы 15в которойй, й 2, Е и п имеют выщеуказанныезначения,подвергают взаимодействию с 1 или2 молями альдегида общей формулы формула изобретения Н;С"Нв которойй 5 - водороД, С -С 4-алкил, С 1 в ,С 3-оксиалкил, фенйл,. хлорфенил, метоксифенил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксиалкил с 1-3 атомами углерода в алкиле и 1-3 атомамиуглерода в алкилене, в присутствиигидрида металла или активированноговодорода при температуре (-15)-120 Си давлении 1-100 атм с последующимвыделением целевого продукта в свободном виде или в видесоли.Приоритет по признакам:07.04.75 при й 4 и й 2. - все указанные значениямий 3 - С -Сб-моноалкиламиногруппа,С 2-СО-диалкиламиногруппа, Неразветвленная или разветвленная С-С 4-оксиалкиламйногруппа, неравветвленнаяилн разветвленная С 4 -СО-ди-(ойсиалкил)-аминогруппа; бенэиламино-,хлорбензиламино-, метоксибензиламиногруппа.19,02,76 при й 8 - алкоксиалкилами-но-, диалкиламиноалкиламино- иликарбалкоксиалкиламиногруппа с 1-3атомами углерода в алкиле и 2-4 атомами углерода в алкилене.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1 Серрей А. Справочник по органическим реакциям, Именные Реакции ворганической химии, М., 1962, с. 180. НО НО Нф Нф-Н 2 О 40 О- водород, неразветвленныйили разветвленный С( -Сз-алкил, алкоксиалкил с 1-3 атомамй углерода в алкилене и1-5 атомами углерода в алкок-сигруппе, фенил, бензйлводород, оксигруппа, нераз-,.ветвленный или разветвленный С -СО-алкил, фенил - С -Сэ-моноалкиламиногруппа,Сэ-СО-диалкиламиногруппа,неразветвленная или разветвленная С 2-С 4-оксиалкйламиногруппа, нераэветвленная или й ь Г.Конно Коррек Составител д Э. Фанта а Редактор Т,Шарганова игул Тй раж 51 ственного бретений 5, Раушск тг.укг 48ЦНИИПИ Гбсударпо деламиз 5, Москва, Ж ал ППП Патен ПодписноеССР каэ 3244/ комитета открыти я наб., 11303 4/ тная,4 д, ул,П фил Способ получения 9-алкиламиноэритромицинбв общей формулы к, - (Си) -(н- н-кй-х1Н 2 где Е - эритромицнловая группаМ(4 Нз) 2 ЯН - (ОН- 6 Н - 0 Н - МН-Е2 2 Ьй 2