Способ получения 6-метокси-карбоксипенициллиной или их солей

би "бмь т П ИЗОБРЕ Своа Советских оцлтьлистимэскин И публи ПАТЕНТУ(23) Приорит (3 1) 2021/7 Щ 17,0 (ЗЗ) Вели обритания Гооударотввннын комитет Соввта Миннотроа СССР но делам иеооретений н открытий(45) Дата опубликования описан 09,08,7 Иностранцыон Питер Клейтон и Питер Хьюберт Бентли ( Великобритания) Авторыизобретены Иностранная фирма Бичам Груп Лимитед"-КЛРБОКСИПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ СИ- СОЛЕЙ носится к способу полу- водных пенициллиновой их улучшенной антибакостью, которые могут в медицине.б получения пеницилли-аминопенициллиноденгидридами карбоюн,ВО,В группа, блокируюргают взаимодейстим производным кисспособ получения оксипенициллинов ОСНьСнС оганЪ13Сов ОфС В 2нип; Ы иЙазуюиий ион,ся в том, что-2 - или 3-тие ород или солеоб солей, заключает ние обшей форму сое Изобретение от чения новых прои кислоты, обладающ териальной актив найти применение Известен спос нов ацилирование вых кислот гало новых кислот 1 Предлагаемый метокси- ф. -ка щей формулы3в виде галоидангйдрида, где Й и Р име 5 ют значения, указанные выше, в средео.инертного растворителя при 0-10 С и вслучае необходимости удаляют группу,блокирующую карбоксил, или переводятв соответствующую соль.30 К карбоксильным блокирующим производным группы СООК относятся соли,эфир. карбоновой кислоты. Лучшими производными являются те, которые могутбытьболее легко расщеплены в поздней стадии 2 Ь реакции. К соответствуюшим солям относятся соли с третичными аминами, напоимер с низшими триалкиламинами, такими как Я -этилпиперидин, 2,6-лутидин, пиридин, Я -метилпирролидин, диметцлпиперазин, Лучше всего соли с тсиэтиламц 5 ном.РК эфирным группам формулы ГОО 1 относятся электооноакцепторные группы, напримес бензоил, п-нитрофенил, 4 - пиридил трихлорметил, трибоомметцл, иодмеФ,Ф10 тил, цианметил, этоксикаобонилметил, арилсульфонилметил, 2-диметилсульфонийметил, н-нитрофенил или циан.К соответствующим эфирам этого типа относятся бензоилметоксикарбонил,15 п -нитробензилоксикарбонил, 4-пиридилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2,2,2-трибромэтоксикарбонил.Карбоксильную гоуппу можно оегенерисовать из вышеуказанных эфиров обычными методами, например катализиоуемым основанием гидролизом или энзиматически катализируемым гидролизом.( другим методам расщепления относятся взаимодействие с кислотой Люиса например трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, соляной кислотой в уксусной кислоте, бромистым цинком в бензоле и водными растворами или суспснзиями отутных соединений (взаимодействие с кислотой Льюиса можно облегчить добавлением нуклеофила например анизола)восстановление такими агентами, как цинк (уксусная кислота); цинк (муоавьиная кислота) цинк (низший спирт; цинк/пиридин, палладий на угле(Рб/С)иводород.К М -ацилируюшим пооизводным относятся галоидангидриды кислоты, лучше хлор - или бромангцдриды.40Ацилиоование с помощью галоидангидрида кислоты можно вести в присутствии связьваюшего кислоту агента, например третичного амина (триэтиламин или диметиланилин) неорганического основания (карбонат кальция или бикаобонат натрия) или оксирана, которые связывают галоидводород, выделяющийся при ацилировании.50Из оксиранов лучше использовать окись1,2-алкилена (С- , напримео окисьэтилена или окись пропилена.Ацилирование с помощью галоидангидорида кислоты можно вести при 0-10 С55в водной или неводной среде, напримес вводном ацетоне, этилацетате, диметилацетамиде, диметилформамиде, ацетонитриле,дихлорметане, 1,2-дихлорэтане или ихсмесях,Галоидангидсид кислоты можно получить из кислоты или ее сопл и галоидируюшего (хлорируюций или бромиоуюший) агента, например пятихлооистого фосфора, тионилхлооида или оксалилхлооида.Боковая цепь целевых пенициллинов содержит потенциально асимметрический атом углерода.В настоящее изобретение также входят все эпимеры целевых соединений, а также их смесл.Структура синтезированных соединений подтверждена данными И 1(-, УФ- и ПМР- спектпоскопии.Пи м е р 1. Вензиловый эфир 6 д- -метоксиЪ -аминопенициллановой кислоты получают из бензилового эфира 6 с(. -метилтцо Ъ -аминопеницпллановой кислотыРаствор бензилового эфира 6 д.-метокси- аминопенициллановой кислоты(1,6 ммоль) в не содержащем спирта метиленхлориде (15 мл) и пиридинео(0,2 мл) обрабатывают пои 0-5 С раствором хлооангидрида кислоты, полученного из фекилового эфи:а 3-тиенил-мало- новой кислоты (2 ммоль) в метиленхлооиде (4 мл). Через 2,5 ч раствор последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, оазбавленным саствором бикарбоната натрия, сушат и выпаоивают. Остаток хроматографиоуют на силикагеле и получают бензиловьш эфир 6 С(.-метокси-(3 - феноксикарбонилтцен-илацетамид)- пенициллановой кислоты, Выход 52,2%Раствор полученного соединения(150 мг) в абсолютном этаноле (10 мл) воду ( 3 мл) и 1,н, раствор бикарбоната натрия (1 экв) обрабатывают 10%-нымРфС (200 мг) в течение 2,5 ч при3,5 атм. После сушки вымораживанием получают натоиевую соль 6 Д, -метокси- -6 Р -(2-феноксикарбонилтиен-илацетамид) пенициллановой кислоты,При комнатной температуое в течение4 ч перемешивают натриевую соль 6 С(. -метокслЬ -(Д, ( -2-феноксикаобонил-тцен-илацетамид)-пенициллановойкислоты (0,460 г, 0,9 ммоль) и декагцдоат тетрабооата натрия (0,7 г) в воде (15 мл). Затем раствоо подкисляютдо рН 4,0, промывают этилацетатом(2 х 10 мл) подкисляют до рН 1,5 иэкстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл).Экстракты промывают водой и экстоагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия до рН 6,5, Водный экстпактпромывают эфиром и сушат вымооаживанием, получая двунатриевую соль 6 Ъ(силикагель, хлороформ-ацетон-уксуснаякислота, 7:7:1),П р и м е о 2. Раство бензиловогоэфиоа 6 с. -метокси - 6-аминопенициллановой кислоты ( 1,6 ммоль) в несодержашем спиота метиленхлооиде (15 мл)и пиоидине (0,2 мл) обрабатывают приб0-5 С хлорангидридом монобензиловогоэфира Э-тиенилмалоновой кислоты(2 ммоль), оастворенным в метиленхлориде (4 мл), Через 2,5 ч оеакционнуюсмесь обрабатывают, как в поимере 1.После хооматогоафии на силикагеле получают бензиловый эфир 6 с. -метокси15 -( 2-бензилоксикарбонилтиен-Э-илацетамидо) -пенициллановой кислоты(3 мл) и 1 н. раствор бикарбоната нат 25оия (0,5 мл) обрабатывают 10%-нымРс( /С (200 мг) в течение 4 ч приноомальных температуре и давлении. После фильтоования и выпаоивания продуктоаспределяют между этилацетатом и во 30дой пои рН 2. Из этилацетатного слоя послесушки выделяют 6 б. -метокси-(2-карбокситиен-илацетамидо)-пенициллановчю кислоту, которую переводят вдвунатриевую соль путем растворения35в водном этаноле с доведением рН до6,5 и сушкой вь.мораживанием. Продукточишают тонкослойной хроматографией,Выход 140 мг,ИК - спекто (КВ 1, О ), см1760, 1670, 1605, 1500, 1365. 50 60 П о и м е о Э. Натоиевую соль 6 а-метокси -(Д, Ь - 2-феноксикарбонил-тиен-плацетампд)-пенициллановой кислоты ( 0,65 г) и декагидоат тетрабората натрия (1,0 г) в воде (50 мл)перемешивают 2,5 ч при. комнатной температуре. Затем раствор подкисляют дорН 4,0 и промывают этилацетатом(Эх 50 мл) подкисляют до рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл), сушат над безводным сульфатом магния ивыпаривают в вакууме, Получают 0,49 г(93%) 6 А-метокси -(Д, Ь -2-карбокси-тиен-илацетамид)-пенициллановой кислоты в виде желтоватой пены,Ч0,2 1 (силикагель, хлороформ-ацетон-уксусная кислота, 50;50:7),П р и м е р 4. Толуол-сульфснат бензилового эфира 6 Ъ-аминоД.-метилтиопенициллановой кислоты ( 1,57 г, 3,0 ммоль) взбалтывают с этилацетатом (100 мл) и 0,5 н, раствором бикарбооната натоия (75 мл) при 0-5 С ао раствооения, Этилацетатный слой отделяют, водный слой экстоагируют этилацетатом (2 х 25 мл) и соединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая бензиловый эфио 6-метилтиопенициллановой кислоты. Его растворяют в дихлорметане (60 мл), содержащем пиридпн (0,67 мл), охлаждают на ледяной бане и обоабатывают 2-бензилоксикарбонил-тиен-илацетилхлоридом (5,0 ммоль) в дихлоометане (20 мл).Раствоо перемешивают 2 ч, выпаривают и получают масло, которое оастворяют в этилацетате, промывают последовательно водой, 10%-ным раствором лимоннои кислоты, водой 1 н. раствором бикарбоната натрия и насыщенным оаствором хлооистого натрия, затем сушат и выпаривают до получения масла. После хроматографии на силпкагеле выделяют бензиловый эфир 6 Р -(Д,-2-бензилоксикаобонил-тиен-илацетамид)-6 0 -метилФтиопенициллановой кислоты. Выход 65%.ИК-спектр ( СНС 13 )маркс ) 3300, 1780, 1740, 1685, 1495. Бензиловый эфир 6 Р-(Д,-2- -бензилоксикарбонил-тиен-илацетамид)- -6-с 6-метилтиопенициллановой кислоты (0,25 г, 0,41 ммоль) растворяют в безводном метаноле (25 мл) идиметилформамиде (2,5 мл), добавляют нитрат серебра (0,123 г) в метаноле (0,8 мл) и диметилформамиде (0,8 мл). Раствор пеоремешивают при 0-5 С в течение 2 ч, разбавляют эфиром (20 мл), фильтруют, фильтрат разбавляют эфиром (60 мл) и этилацетатом (20 мл), промывают водой (4 х 50 мл), сушат и выпаривают, получая смолу, После хроматографии на силикагеле выделяют бензиловый эфир 6 -(Д,-2-бензилоксикарбонил-тиен- -3-илацетамид)-6 с. -метоксипенициллановой кислоты (0,155 г). Выход 63,8%,0,23 (силикагель, этилацеотат - петролейный эфир, т.кип. 60-80 С,3:7).После гидрогенолиза, проведенного, как в примере 1, получают 6 Д. -метокси- -6-(2-карбокситиен-илацетамидо)- -пенициллановую кислоту.