Способ получения -2-(6-оксибензотиазолил) -фенилмочевин

Своз Советскин Социалистических Республик(45) Дата опубликования описанря 30.06.78(088.8) Иностранцы Чарльз Джонсон Пзйджет (младший), Джемс Говард Вайл" и Эдвард Ральф Лаваниио(СЮА) Иностранная фирма Эли Липли знд Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й - 2- (6 - ОКСИБЕНЗТИАЗОЛИЛ) -- й - ФЕНИЛМОЧЕВИН Изобретение относится к способу полученияР Новых й- (6 оксифенилбензтиазолил). й-фенилмочевин, обладающих иммуногенными свойства.ми, т,е, соединений,1 которые могут найти прииенение в медицине,5 М Я-юнн- ) т.яо 3 Известен ряд производных й. (бензщазолил. Я)-й-фенилмочевин, у которых бензщазольное ,ядро замещено различными заместителями,в частносщ алкилом, атомом галогена, трифторме. щлом, алкоксилом, алкилсульфонил или нитрогруппой 11. О где В - водород, алкил С, - Сз, икокеил С, - Сз или галоген, заклюцающийея в том, цтс бензотиазол общей формулы ИН (Щ 5Способ их получения заключается во взаимодействии 2.аминобензтиазола с фенилизоцианатом в органическом растворителе, с последующим гидролизом реакционной смеси в присутствии основания 21. 20 1 ) Целью изобретения является разработка способаполучения ранее неизвестных соединений, расши.ряюших арсенал средств воздействия на живойорганизм,25 где В - имеет вьнпеуказэнные зна наив в е 1 сГ у Г Гооударственнмй номнтет Совета Мнннстров СССР по делам нэаеретвннй н открытнйЭто достигается предлагаемым способом пол уцения й- (б.оксибензотиазолил)-й-фенплмоцевин общей формулы подвергают взаимодействию с замешенным фени.лом общей формулыДЕ ОРГаНИЧЕСКОГО РаСТНОРИТСЛЯ ПРЦ телгзт)(ЕТ,; КИПЕНИЯ, С ПОЛУЧЕНИЕМ СМЕСИ СОЕГПЕЕЕСЕгня,г)0,)1 т; ГДЕ В ИМСЕТ ВЫШЕУказаГПЕОЕ ЗЬЕат(С 11 НСгНОСЛЕДУЮЩИМ ГИДРОЛИЗОМ Ут(азаиой С."ЕССтг Всреде воды в присутств 1111 основа)ия при тс),тгсоратуре от 16 С до температуры кипснт)л рса)(- 10циоиной массы.СОЕдИНЕНИя фаркуЛЫ 1- КгЕСТВЛЛИЕССКИ(т тег).дЫЕ ВЕщЕСтаа бЕЛОГО цВЕта С ВЫСОКОЙ тСМ(Е(С 1(атурой плавления,МЕТОД СИНтЕЗа СОСДЦНСН)1 й фО)МУЛ 1 . ОСЛОван на реакции обычно 1 - 2 молей (до 11),;го молярного избытка) (Реепет(зоцттната с " амИИО- б ОКСИбеизотиаЗОЛОМ до ЕТКтг 1)Еа 1,ционной смеси, содс 1)жащей 6 карбамоце 101(сцПРОИЗВОДНОЕ ФОРМУЛЫ )тгг И, ВОЗМОжЦО, ПСКО)тт:(трое количество соелднееел формулы 1,Полученную таким образом К.2. (6-фен)нгтгбамоилоксибензотиазолцл) - Тт 1-фс)гне)мог)свинурабатывают основанием В инертном раствор:тсЛЕ ПрИ тЕМПЕратурЕ ВЬщ)С 1 ООС да ГндрОЛНЗС .т6-фенилкарбамоцлоксцгруппы бензот)1 азолипе(оЧЕВИНЫ И ОбраЗОВаццл СОЕЗ 1 т)1(11 0(.а-.у)111 .:б фЕННЛКаРбаМОЦЛПРОНЗВОДНОЕ, ПОЛУгс 1)НСС ПЗЦреакции изоцианата, можно ).цдрол(гз(тг)атгдо 6."фОКСИПрО)1 ЗВОДОГО В Той же ргеаКЕОН)1(т)31 С),ЕСГ)тгИЛИ ВО ВрЕМЛ ПсрпаиачаЛЬНОТТ Стадпц рЗДСЛСТ 11 ЕЦ,когда можно использовать фснольное сво;.Сноб.оксигруппы для уастворснт)11 ес и основан,:.:НЕРаСтВОРИМОЕ В ЩСЛОЧЦ СОСДНЕС ПЕС О.г,С:,(Ц(;.: гГИДрОлизуют, ОДнако, котеетп(0 хг лат(;ггтот ет т,тДИЮ ГИДРОЛИЗа )ЕРОВО)ИТЕ В ЛСРПЗ,; Л:.:111".цИОННОЙ СМЕСИ. 6.ОКСНТ 10)СВ(1 Еа ;:,"С П 1 ТЕС,г 1(Г):(щая или образующаяся прц г)санг(ив егцдрг.(НС ОКаЗЪЕВВЕТ ВРСДНОГО ВЛИ)ЕН:)Я Е) СПЕСПЦ(ЕТЦЧС)".14:"а)условиях реакции гндрол)13 а,ПрИ ВЗаИМОдЕйСтВИИ фсщГЛЦЗОциаиата 1( 2 а 1 Л 1.но.0 ксибензотиазола 2" амнцогруппа бсЕТ 30)(1830 лила реагирует значите(ьно быстрее, чем 6 осадгруппа. Поэтому при применснци 01)етого ;(г.фенилизоцианата преобладающим проду)гтоьрЕаКцИИ будЕт И- 1 б-ОКСИбСНЗОТИаЗОЕзц 1)- Кфенилмочевина. ОднакО Оеакцця м;)1(ДУ ЕТЕтнЯКС 1 ле.ной группой и фенилизоцианатом протекае:. сизмеримой скоростью, Прн прцмсце)пш толькоОДНОГО МОЛЯ ИЗОЦЦаиата ОСНОВНЫМ ПРОДУКТ(:,Егреакции будет мочевина формулы 1, как сказаНО ВЬЕТ одиаКО В рваКДИОННОЙ СМССИ бтг,гттаКжо СОДЕр)КатЬСЛ 2.аЬПЕНО-б Карба)101)пбс.зоттиазол Я- Е б карба(10 ило 1 сибензощазог(11 чг;. ц..фЕНИЛМОЧЕВИНа И НЕПрореагироваВЕГЛ(1 ие)(0;ГТЬГТ.прОДукт 2-амино-б-Окптбен 30 тиаЗОл. ДЛТ 1 того.чтобы вся 2 аминогруппа бензотиазола прорза ирОВапа дО ОбраЗОВаиня СООГВЕТСТВуЮЕЕЕСЙ )101 ВИНЫ, НЕОбХОдИМО ПрЬЕЗ)ЕЛТЬ ДОСтаг ПЕОЕ( -."," т)ссгст 0:,) пли ту (1 ат. а Тг (г,3 а ЕсщенОГО (ттс.Ннлгтаогцацата и Пт)(.гт 00 ГП(те)(1)10 Прнысрпп- .;.; .1 т(,% бОЛЬ,;, ЦСО,");(Сгг)11,(ОГО СТС)ОМСтр)т.цтсг 7011111 тем 1г 1"- тп Й нзб(.геогг 2 доллна е 1)1 моль а(гтзц(обезто 11 азола) прцмснлть нет1(со бх,;в (1(0 с 1 еьт; " гг(,;и рц ес ТВТЕЦ Твтгх 1)10:Е 1("(Г ГтНГ,(1- ЦТТ аГ Гт(,1 ТЙ Г) 1 Ял 1 "ГГЕТЦГ)татат;,г бс 1(3(нтз 30. ,г(г, Цгся 1 б-каоочмоилОсси"Г)ГГГ:т Р;т) т (т.Т-.Г ГЧ (ЦС 1(т,ЕГ) ДГ):,Г МОЛЕЙ,(ГГт,а,Г(т)ГС ГЕГ)т( ЦЗГГ.;-Ца)1 1;а ОПЕП 1г,ггз; , ;Ц т тт 0;. т (т г г 1 Тц(, (1 б)тгт)татг(гтг,. 1. т) сл 0 м слт"Еа с л нгт пол учет Б(л хорО Ц 1 се О" ВОГЗ Ц ,Гт,), (,1,13 Ь) )ЗЮТ йЛШЕЕ)С ЕТС т(п Т; ; гт Сг(.-; .; Н.,)злнза б-(Е)С)ПЕЛ- щщ За. т " "ггг: г - , .:" г -ц)1 г 011 грт(г;Пт КН г 1- тт т 1,1," Тт,; : .; т ОТНОЦЕС(ГИЕ 1)аЗНЫХ ПРОт)тт 3 ТТ10 Ъ, "Е)руГОГО 130 цнИпата ; ГГ ГЦ)1:,З.,СЕ;С;СГ -;ага(Л 01 И ОСОбетПЕО Яа СКООС(Ь Обоч;)1)а.ЕЛ .:.,:(СВИНЫ ПО СОаВПЕНИЮ СОьенныс формулой 1, пригодны в качестве антивирусных агентов идепрессоров иммунитета.(Все величины рКа определены в бб ономрастворе диметилформамцда в воде).П р и м е р 1. Способ получения И-(6.-оксибецзотиазолил)- М-фенцлмочевины.Готовят суспензию 152 г 2 амино.б.оксибензотиаэола в 3 л ацетона, К этой суспензии покаплям добавляют раствор 109 г феннлизоцианата в 150 мл ацетона, После этого реакционнуюсмесь нагреваьот с обратнььм холодильникомо т16 час. Реакционную смесь охлаждают до 50 С,ьдобавляют активированный уголь, Смесь фильт.руют и к фильтрату добавляют вторую порцию,109 г фенилизоциацата в ацетоне, и снова реакцио шую смесь на рева 10 т с Обратным холодильни. 15ком в течение 2 час затем ее охлаждаютв осадоквыпадает И- (б-фсцилкарбамоилоксибензотиазо/лил).И-фенилмочевина, Осадок фильтруют и промывают ацетоном; выход 73%, Т. пл, 250 С.Найдено,%: С 62,30; Н 3,79; И 13,69; 87,76С 21 Н 1 6 И 4 О, БВычислено,%: С 62,52; Н 3,75; И 13,89; 87,95,4 г И 2.(б.карбамоилокснбензотиазолил) И-=фенилмочевины растворяют в 150 мл безводного метанола и к раствору добавляют при пере.мешивании 10% ной суспензии 0,5 г метилатанатрия в метаноле, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часЗатем реакционнуьо смесь медленно нагреваюти ход реакции непрерывно контролируют методом хроматографии в тонком слое, После нагревания в течение двух часов при температуре45 С гндролиэ полностью заканчивается, Затемреакционную смесь охлаждают и осторожно под.кисляют ДО РН 4010%-нои солянои кислотои. 35Обраовавшуюся И. (б окснбензотиазолил). И.фенилмочсвцну фильтруют и промывают метано.лом, а затем эфиром, Спектр ЯМР показывает,ьЬтО фсНИЛКарбаМОИЛОКСНГруППа ужс НЕ Содсржнтся в люлекуле, Этот факт подтвержден измене. 40кием УФ.спектра после растворения соединенияв кислоте и щелочи, Полученная И. (6 оксибензотиазолил) -И-фецилмочевина, имеет следуюцьиехарактеристики: т. нл. 250 С; масс. спектральныефрагменты при 285, 212, 192 и 166; рКа 10,9. 44Найдено,%; С 58,34; Н 3,76; И 13,76,С 14 Н 11 ИВО 2 1Вычислено,%: С 68,93; Н 3,89; И 1473,П р и м е р 2, Готовят реакционную смесь,содержащую 100 мг И- (б.фснилкарбамоилокси Оlбензотиаэолил) М-феьпглмочевины, 100 мг метилата натрия и 25 мл метанола. Смесь нагреваютс обратным холод 1 льциком в течение 1/2 час,"При дополнительном нагревании реакционнойсмеси с обратным холодильником в течение 5516 час не происходит разложение образовавшей.ся И.2. (б-оксибензотиазолил)- И.фенилмочевины.П р и м е р 3, Реакционную смесь изго.товляют в условиях примера 2, за исключением. того, что мстилат натрия эамецяют 20 мг пьд.роокиси калия. Исследование .реакццошьой смеси хроматографией в тонком слое через б часпоказывает, что гндролиэ 6-фецилкарбамоилоксигруппы не закончился, Нагревацис с обратнымхолодильником продолжают еще 12 час, гидро.лиз проходит до конца и нсхолцый продуктполностью превращается в соответствующее 6 оксисо единение.П р н м е р 4. Реакционную смесьизготовляют в условиях примера 2, эа исключениемтого, что вместо метилата цатрця примецяьоткарбонат калия. Гидролиз закан пьвается через18 час с образованием б-фсцилкарбамоцлокснгруппы,П р и м е р 5, Реакционную смесь изготовляют в условиях примерз 2, эа цсклю 11 сццсм того, что вместо метанола прильсцяют воду, Реакционную смесь медленно цагреватот; цсходцтгйтвердый продукт растворился при температуреоколо 80 С. Прц нагревании с Обратным холо.дильником в течение 1 час гььд 11 олиз эакапчй.вается с образованием 6-фецилкарбамоцлоксцгруппы.П р и м е р б. Реакционную смесь цзготовляют в условиях примера 2, эа исключепцсм того, что вместо метилата натрия прцмецяьот0,35 мл триэтилалптна. 1 идролиз заканчиваетсячерез б час нагревания,Вышеуказанным способол 1 получают слслую/щие соединения: И. (б Оксибсцзотцаэолнл)-И..- Ц 3 а1 Щ / (.3.ф РЪ и3 Состянатель с,: Поллкода1 ехред П.Бабурка Редактор Р. Антонова Корректор А, Власенко Заказ 3766/4 3 нраи. 559одпслоеЦИИИПИ Государствен.ого кс.тс.з Соеета Министоод СХСР3035, Москаа . - 3,1, .о нс сзл нага., д, 4/5 Филиал ППГ ч. итент"г. Узгород, ул, Проектнал, 4 С - Сз ипи галоген, о т л и ч а уо щ и й"тем, что бензотиазол общей формулыЯИцр фНо 8подвергают взаимодействию с замененным фенилом обшей формулы где В вимеет в ышеувязанное з начение, и последующим гидролизом указанной смеси в с., " де воды в присутствии основания при темпера. 15отуре от 16 С до температуры кипеия реакт 3 он- ,4 ой массы,Источники информации, принятые во ии 14.: ние при экспертизе: дс Я - имеет вьптеуказанные значения, в .:реде оргпптческого растворителя при темпера туре кгения, с полученем смеси соединения ЗОР 4 УЛЪ Т И СОЕДРЧГХПг фОрМуЛЫ Патет цУ п 7 ЦЦ 841 кл 3 О Н 2/36