Способ получения предшественников аналогов природных простагландинов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскийСоциалистическихРеспублик(и) 589907 1) Дополнительньет к и 2) Заявлено 25.07.74( нту 21) 1934989/2051473/23-432) 30,04.7333) США1.78.Бюллетень51) М. Кл, С 07 С 49/О С 07 Р 9/40 20.06,7 23) Прнорите31) 35564443) Опублнко Государственный комитет Совета Министров СССР оо делам изооретеняй и открытий(088,8) ано 25.0 писанин 25.01.7 лнкован та о Иностранцыайкл Росс Джонсон (США) и Ханс-Юрген Эрнст Хесс Авторы зобретен Иностранная фирм(71) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДШЕСТВЕНН ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ АН В Ои Ф ОСНОВз.-С СйгтоснЭО до 2;0 до 4оединение формулы Изобретение относится к способу получения новых предшественников аналогов природных простагландинов, относящихся к. ряду 18-окса, 19-окса, 20-окса и 19-окса-я - -гомо-простагландинов, обладающих высокой Физиологическойактивностью.Предлагаемый способ основан на,реакции удлинения углеродной цепи с помошЫо фосфонатов, используемой прн синтезе каротиноидов, витаминов, Применив реакцщо удлине-. я ния углеродной цени к диметиловому слои- ному эфиру метилфосфоновой кнслоты я сложному эфиру формулы(сй ) -0-(снД,-(сн К - целое число ттт - целое число чается в том, чт("ьо) 2-рт в реакцию с сое заклю сндннениеиобшей фо ввод анкил О С (СН)-о(сн,) сн ные значевыделяют г ния 4 изветт - целое число о тт 1 - целое число о и ряд предшественн к простагландинов, ми свойствами. 0 до 2; 0 до 4.Аиков аналог обладаотдих д т получ аемь в при- весьма испол ьзов при синтез ндинов, на гида с цел том кетони редлвгаемый способ по ков аналогов природнь бщей формулычении предшестпростагл андино ший О нл -О-с-(сн,),(ен,)тт-О-(Снд Сй К и ттт имеют вышеуказа после чего целевой продукт стными методами,целевые соединения могут аны для наращивания боков е 18-, 19-: илн 20-оксопр пример путем взапмодейств евым .соединением образуя согласно нижеприведенной,энтром у 2,7 1мультиплет 1, 5 П р и м е р 1, Раствор 124 г (100 ммолей) циметплового сложного эфира метил-фосфоновой кислоты (Альдрих) в 125 мл бео водного тетрагидрофурана охлаждают дц -78 в атмосфере сухого азота, В перемешиваемый раствор Фосфоната приливают по каплям,в течение 30 мин 45 мл 2,37 М раст вора н-бутиллития в гексане с такой скоростью, чтобы температура реакции не поднималась выше -65 С. После дополнительногооо 5-тиминутного перемешивания при -78 С по каплям приливаот 6,6 г (50 ммолей) метилового сложного эфира 4-метоксимасляной кислоты (полученного методом Гуисгена. в Рейнертшафтерв) с такой скоростью, чтобыотемпература реакции была ниже -70 С (10о мин)После З-х,часов при -78 С реакционную смесь оставляот нагретЬся до комнатной температуры, нейтрализуют 6 мл уксус- ной кислоты и упврийвот (в ротационном выпарном аппарате) до получения в остастке белого геля, 2 Келатинообрвзный материал обрабатывают 25 мл воды, водную Фазу экстрагируют тремя порциями по 100 мл хлористого метилена, объединенные органические эксз овкты сушат над сульфатоммагния и упаривают в вакууме водоструйного насоса до получения неочищенного остатка, который дистиллируют, т, кип. 141-145 С/1,7-0,6 ммо рт. ст., получают 7,6 г (68%) диметилового сложного эфира 2-кето-оксвгептилфосФоновой кислоты,Хроматография на колонкесодержащей 10% ЬЕ 30 на ХромосорбеР (80-100 мешопри 105 С указывает на чистоту, превышавшую или равную 99,9%. ЯМР-спектр (СДСЕ) показывает; дублет и у 3,78 В ( 3 - 11,5 срв, 6 Н) терный пик дин с центро, харак 0) -Р-, триплет с це ( 2 Н) - характерный д -, синглет у 3,28 о ляСН -О-СН, дублет для (СН -СН -СНерный д тром у ля СН-О(ЗН), хар:." - с центром у 3 срб 2 Н), С триплет с г В (2 ЪОдэ- -СН,-С- . 7-2,10 8 (2 Н) С для .-Сп-СН-СН.П р и м е р 2. Диметиловый сложныйэфир 2-оксо-окс агептилфосфоновой кислоты в количестве 1,68 г (7,5 ммоля), растворенный в 125 мл безводного эфира, обрабатывают 2,5 мл (5,9 ммоля) 2,37 М раствора н.-бутиллития в н-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной температуре.После 5-тиминутного перемешивания приливают еше 225 мл безводного эфира и 1,75 г (5 ммолей)-лактона 2-(3-о-и-фенилбен. зоилокси-о -окси- ф -формил лопентан- -1-ос-ил)-уксусной кислоты в о прием, Через 30 мин реакцию прекращаютдобавлением 2,5 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют 2 ОО мл безводного эфира, промывают двумя порциями по 200 мл 10%-ной солянойкислоты, 200 мл.насышенного раств- ра бикарбоната натрия (один раз), 100 мл воды (один раз), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 1,972 г-лактона 2- Ж-п-фенилбензоилокси- ос -ок О си- (в -( 3-кето-окс а-транс-октевв .ил)-циклопент-оС-ил 1-уксусной кислоты в виде масла.ИК-спектр (СНС 0 ) продукта обнаруживает полосы поглощения при 1770 см45 (сильную), 1717 см- (сильную), 1675 см(среднюю) .и 1630 см (среднюю), свойственные карбовильным группам, Уф-спектр имеет Лдк 274 ммк и 6 макс,380 (раствор. в этаноле), ЯМР-спектр (СДСЯ )ф 5 наруживает мультиплет при 7,23-8,18 6 (9 Н), характерный для и-бифенильной группы, дублет дублетов с центром у 6,71 6(1 Н, 3 - 7,16 срв ) и дублет с центром у 6,27 о (1 Н), 3 - 16 срь ), характерфф йый для олефиновых протонов, триплет уЗ,ЗО 6 (2 Н), характерный для -СН 2-СН 2-0- -СН, синглет у 3,21 В (ЗН), характерный для -СН 2-О-СН, и мультиплет у 4,90-5,50 3 (2 И), 2,21-3,07 В (8 Н) и 1,58-2,063 (2 Н), характернъе для остальных протонов.(100 ммолей) диметилового сложного эфира метилфосфоновой кислоты .(Альдрих) в125 мл безводного тетрвгидрофурана охлажодают до -78 С в атмосфере сухого азота.В перемешиввемый раствор фосфонатв приливают в течение 30 мин по каплям 40 мл6, 67 М раствора н,-бутиллития в н,-гексане с такой скоростью, чтобы температура,ореакции не поднималась выше -65 С, После 10дополнительного 5-ти минутного перемешивания, при -78 С приливают по каплям 8 г(50 ммолей) этилового сложного эфира 4 этоксимвсляной кислоты (полученного по. методу Гуисгена и Рейнертшафтерв) с такой 15скоростьюо чтобы поддерживать температуруниже -70 С (10 мин). После 3-х часовопри -78 С реакционную смесь оставляютнагреться до комнатной температуры, нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упаривают 20(в ротационном выпврном аппарате) до попучения в остатке белого геля, Желвтинообразную массу обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрвгируют тремя порциями по100 мл хлористого метиленв, объединенные 25органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упвривают .(водоструйный насос), Остаток дистиллируют, т, кип. 130132 С/0,1 мм рт. ст., получают 7,4 г.о(62%) диметилового сложного эфира 2-оксо-Р-, триплет с центром у 2,71 о (2 Н)Одля -СН -СН -С- и мультиплет, 1,57-2,202 ф э . 45Ь (2 Н), характерный для -СН 2-СН-СН 2,и триплет с центром у 1,15 8 (ЗН) - дляП р и м е р 4, Раствор 2,5 г (.10,7ммоля) диметилового сложного эфира 2-ке %то-оксвоктилфосфоновой кислоты в 175 мл. безводного эфира обрабатывают 5 мл (8 ммоля) 1,6 М раствора н.-бутиллития в н,-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной температуре, После 5-ти минутного перемешивания приливают еще 350 мл безводного эфира и. затем в один прием 2,5 г(7,2 ммоля)-лвктона- ) 3-о, -и-фенилбензоилокси-о-окси- )в -формилциклопентан-о,-ил) уксусной кислоты, Через. 30мин реакцию прекращают добавлением.5 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют 200мл безводного эфира промывают 200 мй10%-ной соляной кислоты (в два приема),1 200 мл насыщенного бикарбонатв натрия(один раз), 100 мл воды (один раз), сушат над сульфатом магния и упаривают. Получают 3,591 г (109%) неочищенного-лактона-(.3-о( -п-фен илбензаилокси-о -окси- (3 -( 3-кето-окса-транс-нонен-ил)циклопент-о-ил)уксусной кислоты в видемасла,ИК-спектр (СНС 0 ) обнаруживает поло-.сы поглощения.при 1760 см(сильные),1707 см" (сильные), 1665 см (средние) и 1620 см (средние), свойственныекврбонильным группам. ЯМР-спектр (СДС 2 )соответствует структуреП р и м е р 5; Раствор 12,4 г (100ммолей) диметилового сложного эфира метилфосфоновой кислоты (Альдрих) в 125 мл безоводного тетрагидрофурана охлаждают доСв атмосфере. сухого азота, В перемешиваемыйраствор фосфонага приливают по каплям в тече.чение 30 мин 40 мл.2,67 Мрастворв н,б-тиллйтия в н;гексане с такой скоростью, чтобы температура реакции не поднималась выше-65 С, После дополнительного 5-ти минут- аного перемешивания при -78 С по каплямприливают 7,6.г (50 ммолей) этиловогосложного эфира 3-этоксипропионовой кисло-.ты с такой скоростью,.чтобы температурареакции была ниже -70 С (10 мин), Послеоо3-х часов при -78 С реакционную смесьоставляют нагреваться до комнатной температуры,. нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упвриввют (в ротационном выпарномаппарате) до получения в остатке белогогеля. Желатинообрвзную массу обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрагируюттремя порциями по 100 мл эфира, Объединенные органические экстракты сушат нвд сульфатом магния и упариввют (водоструйныйнасос), остаток дистиллируют, т, кип. 107114 С;/0,1 мм рт.стполучают 5,6 г(50%) диметилового сложного эфира 2-оксо-оксагептилфосфоновой кислоты,ЯМР-спектр обнаруживает дублет с центром у 3,79 8 -11,5 гц, 6 Н), характерО.ный для (СНО)2-Р-, триплет с центром у3,28 о (2 Н) - для СН-О-СН 2-СН 2-, квартет у 3,43 О (2 Н) - для СН 2-0-СН-,дублет с центром у 3,14 о (3 - 23 гц,2 Н)- О Одля -С-СН -Р - , триплет с центром у 2875О1.ммоля) полученного по примеру 5 диметило