Способ получения алкил-6, 7-диалкокси-2-метил-4 оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик.12.73 Государственный комитет Совете Министров СССР по делам изобретений и открытий(45) Д Иностранец Чарльз Арман Хар) Авторизобретения ностранная фирма) Заявит Изобретение относится к ния новых алкил,7-диалкок оксотетрагидрохинолинка обладающих физиологическойОснованный на известной молекулярного ацилирования Ярафтсу, предлагаемый спосо соединений общей формулыО способу получеси-метил- рбоксилатов, активностью, реакции внутригде Й и В 2 имеют указанные выше значения;В - водород, С; - С -алкил, незамешенЪные или замешенные фенил или фенилалкил;Вч - водород или -СООВ, где В - какуказано выше, подвергают внутримолекулярному ацилированию по Фриделю-Ярафтсу,преимущественно в присутствии полифосфорной кислоты при 80-120 С, с последующимовыделением целевого продукта или с дальнейшей его обработкой соединением общейформулы Х - СООВ, где Х - бром, хлор,алкоксил, незамешенная или замешенная феноксигруппа, В. имеет указанное выше значение,Полифосфорную кислоту можно использовать не только как агент циклизации, но икак растворитель, при применении другихрастворителей берут по крайней мере одинмолярный эквивалент полифосфорной кислоты,Чаще всего используют соединения общейформулы Х - СООВ, в которых Х - хлор,т,е, алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, Примерно один молярный эквиваленталкилового эфира хлормуравьиной кислотыдобавляют к раствору полученного тетрагидиделю- учения З 10 30 ВООК В С С алкил2ом, что соединение обще где Й , В заключает формулы Юоо 6 Ы 2 1 г 0 Е 1 В5386634тарного масла, хлоргидрата т.пл, 137,5139 С (138 139 5 оС) рохинолина в инертном органическом растворителе, например хлороформе или хлористомметилене, тетрагидрофуране или 1,2-диметоксиэтане, этил- или бутилацетате, ацетонеили метилэтилкетоне, й , М -диметилформа-миде или Н -метилпирролидоне, Кроме того,дополнительно вводят примерно один молярный эквивалент акцептора кислоты, такого,как триэтиламин, пиридин или бикарбонатнатрия. Реакцию ведут сначала при комнат- Яной температуре, а затем при нагревании,Когда Х - алкоксил, реакцию проводят приболее высокой температуре в течение большего периода времени,При использовании алкилового эфира хлор 15муравьиной кислоты можно применять в ка;честве растворителя воду или ее смеси синертными растворителями и проводить реакцию при комнатной температуре.20Во время и после добавления растворите-.ля поддерживают рН 6-9, Целевой продуктвыделяют обычным способом,П р и м е р 1, Этиловый эфир 3(3,4-диметокси)-анилин-бутеновой кислоты,62,0 г 4-аминовератрола, 63,0 г этилацетоацетата, 375 мл бензола и уксуснуюкислоту нагревают с обратным холодильником в колбе, снабженной ловушкой ДинаСтарка, до окончания реакции (контроль потонкослойной хроматографии), отгоняют растворитель в вакууме и получают темноемасло, которое кристаллизуется при стоянии,После перекристаллизации из гексана выделяют 78,0 г рыжеватс-коричневого порошка,т.пл, 59-60 С. Из маточного раствора доополнительно получают 6,7 г продукта, т.пл,54-56 С, После перекристаллизации из смоси этанол-вода т,пл, 57-58 С,Вычислено, %: С 63,38; Н 7,22;5,28, Н,й 0 Найдено, %: С 65,18; Н 6,86;е М 6,25,П р и м е р 5, Этил 6,7-диметокси-метил-оксотетрагидрохинолин-карбоксила т.Смесь 15 г хинолина, полученного в примере 4, 95 г карбоната калия и 225 млхлористого метилена перемешивают 1 час,добавляют по каплям 14,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлористого метилена, перемешивают 72 час прикомнатной температуре, добавляя через 24р и 48 час по 7,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и через 48 час 47 г карбоната калия, быстро охлаждают водой, экстрагируют несколько раз хлористым метиленом, промывают экстракты водой, сушатб 5 над сульфатом магния и концетрируют в вакууме, Получают масло, которое затвердевает при стоянии, При растирании с 5%-нымэтилацетатом получают 17 г твердого вощества, т,пл. 112-116 С, которое хрома 60 тографируют на силикагеле, элюируя смесью С,НйоНайдено, %: С 63,45; Н 7,06; Й 5,33,П р и м е р 2, Этиловый эфир 3- - 1(3,4-диметокси)-анилин -бутановой кис лоты,Смесь 30,0 г эфира, полученного в примере 1, и 2,0 г окиси платины в 250 мл уксусной кислоты гидрируют в стакане Пайара при давлении 3,5 кг/см в течение 1 час, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают янтарное масло, которое растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия и насьпценным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 30,0 г янВычислено, %: С 53,35; Н 7,30;Й 4,61,С, НУ 0,Найдено, %: С 55,73; Н 7,33; М 4,33,П р и м е р 3, 3- (3,4-Диметокси)-данилин -бутановая кислота.54 г эфира, полученного в примере 2,17,5 г едкого натра, 550 мл метанола и130 мл воды нагревают 1,5 час с обраным холодильником, охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют водой и нейтрализуют 6 н. соляной кислотой, Полученнуюмаслянистую смесь экстрагируют хлороформом, сушат экстракты над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме иполучают 48 г маслянистого целевого продукта,П р и м е р 4, 6,7-Диметокси-ме.тил-оксотетрагидрохинолин,48 г кислоты, полученной в примере 3,и 500 г полифосфорной кислоты нагревают1 час на паровой бане при энергичном перемешивании, выливают в 700 г льда иэкстрагируют хлороформом, Экстракты сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 26,4 гтвердого желтого вещества, т.пл. 145 о148 С, После сублимации образца прио110 С/0,05 мм получают твердое светлоожелтое вещество, т,пл, 150-151 С,Вычислено, %: С 65,14; Н 6,83;Й 6,33,538663этилацетат - гексан (1:1 ), и перекристаллизовывают из указанной смеси, Получают13,9 г белых кристаллов, т.пл. 116,5 118 С,Вычислено, %: С 61,42; Н 6,53;М 4,78,хлорида натрия, сушат над сульфатом магния,фильтруют, выпаривают, остающееся вязкоемасло перегоняют при 110 С/0,05 мм иполучают 1,4 г очень вязкого янтарного5 масла,Вычислено, %: С 63,53; Н 7,21;И 4,36,С 1 Н 19 МО Найдено, %: СНМ 05 Найдено, % С 63,73; Н 7,16;М 4,07.П р и м е р 8, Этил,7-диметокси-метил-оксоте трагидрохинолин-карбоксилат,К 19 кг полифосфорной кислоты нагретой до 70-75 С, добавляют небольшими порциями 3,8 кг этилового эфира 3- ( (3,4-диметокси- М -этоксикарбонил)-анилин 1 -бутановой кислоты, не допуская чрезмерного вспеонивания, выдерживают 2 час при 90-3.00 С,выливают в большой избыток смеси льда сводой, экстрагируют хлороформом, сушатэкстракт над безводным сульфатом магния,концентрируют в вакууме и получают вязкоекрасное масло. Примерно половину этогомасла хроматографируют на силикагеле, элюируя хлороформом, выпаривают в вакууме иполучают 900 г целевого соединения, После перекристаллизации из смеси этилацетатоциклогексан выход 638 г, т,пл, 113-115 С,Вычислено, %; С 61,42; Н 6,53;М 4,78. П р и м е р 9. Этиловый эфир 3- (3,4-диметокси- й -этоксикарбонил)-анилин -бутановой кислоты,К смеси 1310 г этилового эфира 3-(3,4-диметокси)-анилин -бутановой кислоты, 746 г безводного карбоната калия и5,0 л хлороформа по каплям при перемешивании и 5 С в течение 10 мин добавляют580 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 3-8 С ив течение ночи при. 20 С, кипятят 1 часос обратным холодильником, охлаждают, добавляют 900 г инфузорной земли, фильтруют, фильтраты от двух опытов промываютводой, насышенной раствором бикарбонатанатрия, и водой, сушат над безводным суль.фатом магния, обесцвечивают активированным углем, выпаривают в вакууме и получают 4157 г (83%) целевого продукта ввиде вязкого масла,П р и м е р 10, 3- (3,4-йиметокси - М -этоксикарбонил)-анилин 3 -маслянаякислота,Смесь 1,0 кг этилового эфира 3- 3,4-диметокси- М -этоксикарбонил)-анилин -С 1 ц Нц 0 Найдено, % С 61,37; Н 6,51;Н 4,78.П р и м е р 6, Кетил,7-диметокси 10т-метил-оксс 1,2,3, 4-тетрагидрохинолин-кар боксилат.К смеси 1,2 г (5,45 ммоль) хинолина,полученного в примере 4, 792 мг (10,7 ммоль)безводного пиридина и 5,5 мл хлористогометилена при перемешивании в течение10 мин добавляют 758 мг (8,02 ммоль)метилового эфира хлормуравьиной кислотыв 1 мл хлористого метилена, поддерживаятемпературу 10 - 15 оС, перемешивают45 мин при комнатной температуре, выливают в 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, промывают органический слой25 мл насыщенного раствора бикарбонатанатрия, сушат над сульфатом магния, фильруют, выпаривают, твердый желтый остатокрастирают в 5 мл безводнотЬ эфира, фильтруют, промывают минимальным количеством,эфира и сушат на воздухе. Получают 1,1 гтвердого желтого вещества, т,пл, 156 -о158 С, которое растворяют в 10 мл горячего этилацетата, обрабатывают 50 мг Дарко 5 -60, фильтруют и перекристаллизовывают при добавлении гексана, Получают727 мг белого твердого вещества, т,пл,о159-160 С (после сушки в вакууме прио100 С/1 мм в течение 24 час),Вычислено, %; С 60,20; Н 6,13;й 5,01,С 60,31; Н 6,30;5133 вП р и м е р 7, Бутил,7-диметокси- -2-метил-оксо,3,4-те трагидрохинолин-1-карбоксилат.К смеси 1,15 г (5,17 ммоль) хинолина, полученного в примере 4, 753. мг (10,15 ммоль) безводного пиридина и 5,5 мл хлористого метилена при перемеши вании в атмосфере азота добавляют по каплям 1,03 г (7,60 ммоль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 1 мл хлористого метилена, поддерживаяотемпературу 10 - 15 С, перемешивают М 45 мин при комнатной температуре, выливают в 25 мп насьпценного раствора бикарбоната натрия, промывают органическую фазу 25 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного раствора 60 С 15 Н 10 805Найдено, %: С 61,44; Н 6,56;й 4,83.-бутановой кислоты и 10 л 6 н, соляной кислоты в течение 40 мин нагревают приоперемешивании до 80 С, затем 1,5 час прио о80-86 С, охлаждают до 25 С, экстрагируют хлороформом, экстракты двух опытов 5 разбавляют 7 л воды, добавляют едкийнатр до рН 9,4, к водной фазе прибавляют 3,8 л свежего хлороформа, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,0, отделяют хлороформный слой, сушат его над 10 безводным сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают 1755 г (96%) цел вого соединения в виде масла, которое загвердевает при стоянии. П р и м е р 11. 3-1 (3,4-йиметокси- - Й -этоксикарбонил)-анилин 3 -бутановая кислота.К раствору 9 5 г этилового эфира 3- - (3,4-диметокси- Н -этоксикарбонил)-аниЮ лин -бутанбвой кислоты в 28 мл этанола добавляют при перемешивании 28 мл 1 н. едкого натра, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают в вакууме этанол, добавляют к остатку 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом, подкисляют водную фазу 10%-ной соляной кислотой до рН 2, экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт, выпаривают в вакууме и получают 7,0 г (80%) целевого соединения в виде масла,П р и м е р 12. Этил,7-диметокси-метил-оксотетрагидрохиноли 1-карбок-силат,К 7,7 кг полифосфорной кислоты, нагреотой до 50 С, добавляют смесь 1385 г 3-(3,4-диметокси- М -этоксикарбонил)-анилин 3 -бутановой кислоты и 500 мл .рхлороформа, поддерживая температуру 50 о65 оС, выдерживают 2 час при 50-65 С,выливают при перемешивании в смесь 20 лльда и воды и 8 л хлороформа, перемешивают до полного растворения, экстрагируют 45водный слой хлороформом, промывают экстракты насыщенным раствором бикарбонатанатрия, сушат над безводным сульфатоммагния и обесцвечивают активированнымуглем, После отгонки хлороформа на наровой бане получают масло, добавляют к нему 2 л этанола и 4 л гексана, фильтруют,получают 1020 г продукта и перекристаллиэовывают из этанола. Выход 977 г (75%),т,пл, 115,5-117 оС 55 8П р и м е р 13. Этил 6,7-диметоксие.-2-метил-оксотетрагидрохинолин-карбоксилатК раствору 1,17 г 3- (3,4-диметокси- й -этоксикарбонил)-анилин 3 -бутановой кислоты в 25 мл толуола добавляют при перемешивании 1,5 г пятиокиси фосфора, нагревают 1 час с обратным холодильником, декантируют толуол, твердый темно-коричневый остаток промывают горячим толуолом, объединенные толуольные фазы выпаривают в вакууме и получают 983 мг желтого масла, которое затвердевает при добавлении 3 мл этанола. Выход 740 мг (74%), т,пл.115-3.17 С.формула и эобре гения 1. Способ получения алкил,7-диалкокси-метил-оксоте трагидрохинолин-карбоксилатов общей формулы 1 где В, В и В - С,-Сч-алкил, о т - л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение обшей формулы 11 где В и В имеют указанные выше значения; В. - водород, С -С-алкил, незамещевные или замешенные фенил или фенилалкил;К - водород или -СООВ , где В - какчуказано выше, подвергают внутримолекулярному ацилированию по фриделю-Крафтсу свыделением целевого продукта или с дальнейшей обработкой последнегосоединением обшейформулы Х - СООТГ, где Х - бром, хлор,алкокси-, неэамещенная или замешенная феноксигруппа; В имеет указанные ранее значения,2, Способ по п, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что внутримолекулярноеацилирование по фриделю-Крафтсу проводятв присутствии полифосфорной кислоты при80 3 20 оС,ЦНИИПИ Заказ 5736/35 Тираж 554 Подписное филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4