Способ получения бензоциклогептаизохинолов или их солей

(43) Онублькован Гооударственный комитет Совета Ионистров СССР по делам иэооретений и открытий.Л т Дь Иностранная фирмаМак-Кенна энд Харрисон Ли(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОГЕПТАИЗЭХИНОЛ ОИЗВОДНЫХ БЕНЗООЛОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ 2 Изобретение относится к ия производных бензоцикло ола или их солей, которые способу получе- ептаизохинолиил, илминокето солеи заключается в тобщеи формулы т могут найтиой промышленприменение в фармацевтичесносги.Основанный на известной реакци оорган способ и вз одейсгви етонов с металл ическими получесоедин ениямоизводт предлагаемьтьтх бензоцикрмулы ния иола огептаизохиноли бщей 1где К - К имеют вышеуказанное значение, обрабатывают соединением общей фор 6 бмулы К А, где Р - как указано выше;А - щелочной металл или магнийгалогенид, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль извесгными приемами.Обычно проводят процесс в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течсние 0.5 - 4 час в среде эфира или тетрагидрофурана (ТГФ). 116 где Р, - Й - одина водород или низший С низшие С- С т -апкил С - С 6 - циклоалкил,замещен на низший С, ковые илиинил нениях общей формулы Р А Апредсгавляет собой литий, а жет быть ил, или фе 7алк чаще Иностранцыкис Т. Брудерлайн (Швейцария) и Лесли Георг Хамбер (бравада)919 3 520говинилр аллил метилэ этинилу пропилудрлипил или фенил,Использование соединений формулы К А,в которых А - натрий или калий, целесообразно нри получении целевых соединений, в 5которых Р - 1-алкинил.бЦелевые соединения, в когорых )С - низ.б:пи;= а. в :енил или алкинил, можно легко вослачо;.:.ть водородом в присутствии катали:.тора в соответствующие алкильные прои 30в чнь.эДля получения солей, например сульфатов,яс 4 атсв, лактатов, тартратов, малеатов,пилатов, хлоргидратов, основание обрабатывают эквивалентным или избыточным количестном соответствующей кислоты в средеорганического растворителя, например эфираили смеси этаноа-эфир,Для выделения оптически активных изэмеров используют методы кристаллизации и 20хроматографии,П р и м е р 1. Раствор 2 г 1,3,4,6,6 а, 10,11,.15 Ъ-октагидроН-бензо- Г 6,73"циклогепта,2,3- де 3-пиридо,1-0-изохинолинона(изомер А) в 100 мл 23ТГФ приливают к раствору этилмагнийиодида полученного из 0,8 г магния и 5,2 гиодистого этила в эфире, кипятят 0,5 часс обратным холодильником, добавляют воду,экстрагируют эфиром, сушат эфирный экстракт, упаривают досуха, маслянистый остаток хроматографируют на окиси алюминия,элюируя смесью бензол-ацетон, и получают5-этил,4,5,6,6 а, 10, 11, 15 ц-октагидро-ЗН-бензо,73-циклогепта,2,3- с 1 Е- Зб-пиридо 2,1-0-изохинолинол(изомер А),т. пл. гидрохлорида 263 оС (разл).Таким же образом при использованииВ-изомера 1, 3, 4, 6, 60, 10, 11, 1 БЬ-октагидроН-бензо.6,7 -циклогепта, 402, 3-дЮ-пиридо,1-0, -изохинолинона получают В-изомер 5-этил, 4, 5, 6, 60,10, 11, 15 Ъ -октагидро-ЗН-бензо,7-циклогепта, 2, 3 -с 161-пиридо,1-0-изохинолинола, т. пл. гидрохлорида 245- 45249 оСЯМР-спектр, д".4,52 ( д, 1 Н).П р и м е р 2, К 30 мл (0,03 моль)раствора трет -бутиллития в пентане приливают по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 3 г (0,01 моль) 1, 3, 4, 6,са, 10, 11, 15 Ь-октагидроН-бензо,73 пиклогепта, 2, 3-С 1 Е 3 -пиридо,1-0-изохинолинона(изомер А) в 50 мл бензола, перемешивают 2,5 час при комнатной фь температуре, разлагают водой, сушат органический слой над сульфатом магния, упаривают, маслянистый остаток растворяют в бензоле и хроматографируют на окиси алюминия ( П степень активности), элюируя смесью хлороформ-бензол (1: 1), и получают 5-щет бутил, 4, 5, 6, 60, 10, 11, 15 Ь-октагидро-ЗН-бензс- Г 6 71-пиклогепта - 1, 2, 3-(38 -пиридо,1 в ОД-изохинолинол(изомер А), т. пл. гидрохлорида 305- ЯМР-спектр, О: 4,87 ( 1, 1 Н).Аналогично получают В-изомер.Исходя из 4-втор-бутил, 3, 4, 6, 6 й, 10, 11153-октагидроН-бензо,7- -циклогепта., 2, 3-д е 1-пиридо,1-0- -изохинолинонаи изопропиллития, подобным образом получают 4-втор -бутил-изопропил, 4, 5, 6, бс, 10, 11, 153-октагидро-ЗН-бензь- (6,73 -циклогепта, 2 ф Дз ф ю ,- д 8-пиридо,1-0.-изохинолинолт.опл, гидрохлорида 250-256 С.ЯХР-спектр, (: 5, 00 (Тп р 1 Н).П р в м е р 3, Раствор 3 г 1, 3, 4, 6, 6 О, 10, 11, 15 Ъ-октагидроН-бензо- -6,7 -циклогепта, 2, 3-Д 8-пиридо- -12,1- О-изохинолинона(изомер А) в 70 мл ТГФ приливают по каплям к суспензии ацетиленида натрия в жидком аммиаке (получена из 2,5 г натрия в 200 мл аммиака при пропускании ацетилена в присутствии нитрата железа в качестве катализатора), перемешивают 3 час при охлаждении смесью сухой лед - ацетон, вносят 5 г хлористого аммония, испаряют аммиак при комнатной температуре, приливают воду, экстрагируют остаток этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом магния, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из гексана и получают 5-этинил, 4, 5, 6,6 а 10, 11, 15 ц-октагидро-ЗН-бензо,73 -циклогепта, 2, З-ВС 3-пиридо,1- О-изохинолинол(изомер А), т, пл, 165-166 С; т. пл. гидрохлорида 280-282 С.Подобным образом получают В-изомер, т. пл. 176-178 С.Вместо ацетиленида натрия можно исполь зовать эквивалентное количество ацетиленида калия. Используя соответствуюшие соединения формулы РбА, получают 5-К - 1, 4, 5, 6, 6 О, 10, 11, 15 Ъ-октагидро-ЗН-бензо-6,7- -циклогепта, 2, 3- 601-пиридо,1-а- -изохинолиноль, перечисленные в табл. 1.520919 Таблица 1 в-Пропил 4,87 290-2 91 ерах ЯМР-с всех снимают в дейтерохлорофо Исходя из 3 -замещенных 1, 3, 4, 6,6 й, 10, 11, 15-октагидроН-бензо,73-циклогепта, 2, 3-се 3 -пиридо,1-0. -520919 4 5 ризнакам:низший алкилнизший алкенил, низс 3-6 атомами углероый низшим алкилом,Составитель В Ковтун Техред С. Габовда Коррекгор М. Руснак Редактор Т. Шаргано каз 3262/189 ЫНИИПИ Государс по де 113035, МоТираж 576венного комитлам изобретенсква, Ж, Ра филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,Формула изобретения Способ получения производных бензоциклогептаизохинолинолов общей формулы гдее К - Й - одинаковые или различныводород или низший С 1- С. -алкил: М -низшие С - С -алкил, алкенил, алкинил,1 7С - С -циклоалкил, который может бытьбзамешен на низший С- С. алки с,-алкил, илинил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й -с я тем, что эминокетон общей формулы К1 ьгде К - л имеют вышеуказанное значер ние, подвергаюг взаимодейсгвию с соединеО бнием общей формулы К А, где Я - как указано выше; А - щелочной мегалл или магнийгалогенид, в среде инергного органического расгворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль извесгными приемами.Приоритет по п10.02.70 при Мщ 21,12.70 при М -ший алкил, циклоалкилда, возможно замещеннили фенил. Подписноеета Совета Минисгров СССРй и огкрытийушская наб., д. 4/5