Способ получения 1, 4-дигидро-пиридинов или их солей

.74 (21)1926944/2050563/23(23) Приоритет 31.05,73 (32) .19.06.72 Гооударотненныи иомитеьоввта Миниотров СССРпо делам изооретенийв открытий 31) Р 2228363.2 (43) Опублнко 45) Лата опу(33) ФРГано 3003,7. Бюллетень 12 кования описания ИностранцыФридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фате(ФРГ) 72) Авторы изобретен Иностранная фирм71) Заявитель ИРИДИНО Я 14-ДИГИХ СОЛЕЙ 4) СПОСОБ ПОЛУЧ П Изоб области получения опиридинов, кото. фармацевтической вя 1,4 дигид длагают способ пол в общей формулы Вь, нов рые я 1,4дигидроВгде Я . водород, нер;.зветвленный или разветв. ленный, насьпценный или ненасьпценный алнфати.ческии радикал;Я, и Я - одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленныйалкильный радиол;Яи и Яз одинаковы или различны и означают неразветвленньтй или разветвленньпЪ углеводородный радикал или неразветвленный или разветв ленный или циклический алкокси- или алкенокси радикал, который может быть замешен одной или двумя гидрокснльными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода; А .Ф кислород, сера или ИН, В радикал СООТГ, где Я Х В д, нли алкил с 1-3 атом где Я.верода с 1.4 атомами углерода,ород, галоид, низший алкил, низ ро., ацила мино-, алкиламино. или Я алкил фф . вод шая алкокси., нит аминогрулпа,взаимодейств оторый моой кислоты нем бензальдегилаостатком эфира жи т быть замешммиаком. ретение относится ых производных 1,4 - диги могут найти применени ромы пшенности. Известен способполуч ридинов общей формулы4 Реакции можно проводить как поднормальным, так и под повышенным давлением.Обычно процесс проводят под нормальным давлением.П р и м е р 1. Диэтиловьй эфир 2,6диметил .50 .4 . 3 (13. диэтиламиноэтиламино) - фенил 1,4 .-дигидропиридин . 3,5 - дикарбоновой кислоты.34 г дизтилового эфира 2,6 . диметил - 4 - (3 .вминофенил)1,4 . дигидропирипин - 3.5 - пикар.боновой кислоты и 15 см Р . диэгиламицо 1 гил55 хлорида нагревают до 180 С в гечеиие 5 мии, затем и поглощают в горячей воде и после побявки пыла ищелочи обрабатьгвают простым эфиром.1 рим пня эфирную соляную кислоту, получают соль с г,нл.140 142 С,40 Выход 90% ог теорегическо 1 о 3 означает неразвствленный или разветвленный ал- ЯЦкильный радикал или радикал Игйе й и й . водород или неразветвленная или раэветвлен. ная алкильная группа или й и й вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быль прервано ещв одним гетероатомом, таким как О, 8 или группой ИН или М алкил; й - водород, гидроксил или анкил, Йф . водород или один или два одинаковых или ржаниных заместителя, взятого из группы алкил елкокси, нитро, ациламино, алкиламино, амино, иитуил или галоген, гг - 1-4, обладающих высокой биологической активностью.По предлагаемому способу 1,4 . дигидро. йиридины формулы 1 получают взаимодействием дигидропиридинов формулыВь Вгдв й, й йз, йз, йв, йа и А имеют указанные значения, с галоидпроизводными соединениями формулыНах,-(СН" И ) В гдв й 1,п и В имеютуказаннывзначения, а На 1означает гаФогеи, в среде инертного органическогорастворителя, в случае необходимости, в присут. алкогояят щелочного металле, карбонат щелочногоили щелочноземелвного металла или бикарбонат,пиридин или триелкиламин.Если й означает гидроксильную группу, то оста3- А(СН й 1) гг можно ступенчато получаи за счет взаимодействия зпоксидов с аминами Ивосстановления, а также аминокетонов,В формуле Ий предпочтительно означает водо.род или нерезввтвленный или разветвленный ал.кильный или алкенильньп 1 радикал с числом атомовуглерода до 4, в честности до 3 атомов углерода,й, предпочтительно означает водород или не.разветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углероде от 1 до 4, в частностиалкнльный радикал с 1 2 атомами углерода, а йз -нвразветвленный или разветвленный алкильный ра.дикел с числом етомов углерода до 4, насыщенныйили ненасыщенный, нерезветвленный или разветвленный алкоксирадикал с числом атомов углеродадо 8, который в пепи может быть прерван однойилв двумя гидроксильными группами, предпочти.твлвио одним атомом кислорода.йт и, й имеют указанные для радикалов й,йз предпочтительныв значения.й, означает вопород или один или два одииаковых вли различных заместителя, взятого иэ группь;елквл алкокси, нигро, апилемино, нитрил, пиал 4киламино, амико или галоген (ф 1 ор, бром илихлор), причем алкильные или алкоксиредикалысодержат 15 атомов углерода.А предпочтительно означает кислород, серу или 5В качестве примеров для 1,4 - дигидропириди.нов формулы 11 можно назвать следующие соеди.1пения: диметиловый эфир 2,6 . диметил . 4- (3.)динзопропиловый эфир 2,6. диметил - (3 . нитро.6 - метоксифенил) . 1,4 . дигидропиридин3,5 .дикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 2,6диметнл4 3. нитро (1,2. эпокси - проп 1. окси - фенил - 1,4 . дигидропиридин - 3,5 .дикербоновой кислоты.В качестве разбавителя применяют воду и всеинертные органические растворители, Предпочти И тельно применяют спирты, например этанол, мета.нол, изопропанол, простые эфиры, например диок.сан, диэтиловый эфир или ледяную уксусную кис.лоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, аце.тонитрил или пиридин.Температура реакции может колебаться в ши.40роком диапазоне. Обычно процесс проводят притемпературе от 20 до 150 С, предпочтительно притемпературе кипения растворителя.-диэтиламиноэтилхлорида нагревают прибпзительно до 200 С в течение 15 мин, поглощают в горячейводе, добавляют лед и обрабатывают щелочью ипростым эфиром. Обрабатывая эфирной солянойокислотой, получают соль с т.лл, 169 - 171 С (розовые кристаллы) .Выход 85% от теоретического.П р и м е р 3. Диэтиловый эфир 2,6- диметил. (4 . этоксикврбонил проп 2. оксифенил) .-14. дигидропиридин. 3,5. дикарбоновой кислотырзВ раствор 2,3 г натрия в 120 см спирта подают34,5 г диэтилового эфира 2,6 . диметил - 4 (4-оксифенил) . 1,4 - дигидропиридин 3,5. дикарбоиовой кислоты и из капельной воронки 21,5 гэтилового эфира а . бромизомасляной кислоты,кипятят в течение ночи, подают в воду, поглощаютпростым эфиром и упвривают.Получают белые кристаллы с т.пл, 215 С (бензол).Выход 60% от теоретического.П р и м е р 4. Яиэтиловый эфир 2,6- диметил 4 - 3 - метокси - 4- (Р. диметиламинопропокси)фенил - 1,4 дигидропиридин. 3,5 - дикарбоновойкислоты.К 37,5 г диэилового эфира 2,6 . диметил - 4.-(3- метокси 4. оксифенил) 1,4- дигидропири.дин . 3,5 . дикарбоновой кислоты т.пл. 172 С в300 смэ этанола добавляют раствор 2,3 г натрия в100 см этанола, нагревают до кипения, каплямивобавляют 15 г у - диметиламинопропилхлоридв,осле чего смесь поддерживают кипящей еще вучение нескольких часов. Затем в горячем состоя.нии отсасывают, промывают спиртом и фильтратупаривают под вакуумом. Из лигроина и петролей.ного эфира получают желтые кристаллы с т.пл.62 С, оДибутиловый эфир 2,6 диметил . 43-изопропокси 4 (7 зтиламино - р. окси прон .1 - окси) . фенил 1 1,4 . дигидропиридин 3,5 .дикарбоновой кислоты,15 Формула изобретения Способ получения 1,4 . дигидропиридинов об.щей формулы 20 А (сн-вв зветвленный или раэветв ненасьпценный влифати всыщенный алифатическийгде Вводород, нернный, насыщенный илиский радикал; или ненрадикал; В, и В - одинаковы или различны и означают3водород, неразветвленный илн разветвленный вл.кильный радикал;В э и Взодинаковы или различны и означаютнеразветвленный или разветвленный углеводородный радикал или неразветвленный или раэветвленньгй или циклический алкокси. или алкеноксира.дикал, который может быть замешен одной илидвумя гидроксильными группами и/или в цепипрерван одним или двумя атомами кислорода;А - кислород, сера или чН;яВ. радикал СООВ,где В означает неразветвленный или разветвлен.ный алкильньтй радикал или радикал Ф 1, Вифгде В и В -водород илн неразветвленная илиразветвленная алкилвная группа или В и Ф вместе сатомом азота образуют гетероциклическое кольцо,которое может быть прервано еще одним гетеровтомом, таким как О, 8 или группой НН или йалкил,В - водород, пццоксил или алкил;В - водород или один или двв одинаковых илиразличных заместителя, взятого иэ группы алкил,влкокси, нитро, ациламино, влкиламино амико 6фенил - 1,4 . дигидропиридин - 3,5 . дикарбоновоикислоты.2,6 - Диметил . 4 3 . метил - 4. (втор+бутоксикарбонилметокси) - феиил 1 . 3,5 диацето.5 ф1 4 дигидропиридинЗтилметиловый эфир 1,2. диметил - 6 этил . 43. хлор. 6. ( изопропиламино - а окси - эт 1- окси) фенил - 1,4. дигидропиридин 3,5 дикарбоновой кислоты.509221 7нитрил нлй галоген п-4, или их солей, о т л и ч аю щ н й с я теь что дигдцропиридины формулщ. Й3 ИО 0-(СН-й )дВ Ой аниые значе роизводвС Ямалов ор Т. Никольскеа Эекев 126540 Тиреа 57 б Подписное ИПИ Государственного компете Совете Министров СССР ио делам изобретенияоткрытия303, Москве, В-ЗЗ, Рвушская небд. 4/5ППП "Патеат", г. Уигород, уи, Проектная где Й, ЙЙт,йв,йе,Я, и А имеатт укния, подвергают взаимодействию с галоными соединениями формулы Щ где Йп и В имеют указанные значения, а Нвозначает галоген, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде в виде солиизвестными приемами,.2. Способ по п,1, о т л и ч а ю щ н й с я тем, чтореакцию проводят в среде инертного органическогорастворителя, в случае необходимости, в прнсутст0иин акцептора кислоты, такого как, например,алкоголят щелочного металла, карбонат щелочногоилн щелочноземельного металла или бикарбонат,пиридин или триалкиламин,