Способ получения 2, 6-диаминодигидропиридинов

Союз Советских Со 4 иалистическнх Республик.03,72 (3 2 10.672.5 осударственныи комите овета Министров СССР по делам изобретений(С 88.8) ць Ле ткрытий 11 75 72) Авторы изобретении Иностранцы ер, фридрих Боссерт, Вул и Курт Штепель(ФРГ) Иностранная фирма Байер АГИзобретент ия новых 2,6в положениях 2 алкильные группВ литературе собе получения 2 таутомерной общ гидроструктура;1 в - 4,5-дигидро относит диаминод окой био огут най промышля к способу полу гидропиридинов, логической актив и применение в ф нцостп. об- ноладающих вы стью, которые мацевтической арзвестны 1,4-дигидр ридины, у которых%12 Н 2 М щенныи алкоксирадикал, кожет быть прерван одним илкислорода, или аминогруппубыть замещена одним или д рыи в двумя котор мя ал цепи моатомамия можеилами. Предл ний обще действии кислоты о агаемыи способ получения соединен формулы 1 заключастся во взаимо.производных илцденциануксусной бщей формулы е К и К,.имеюамидинамц общ указанные выше зцаченй формулы(ата опубликования описания где К - насыщенный или ненасыщенный, не- разветвленный или разветвленный, или циклический углеводородный радикал; ариловый радикал, который может содержать 1 - 3 одинаковых или различных заместителей, взятых 10 из группы арил, алкил, алкокси, азидо, галоген, циано, нитро, трифторметил, карбалкокси или 50 - алкил (а=О - 2); нафтиловый, хиполиловый, изохицолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тециловый, фуриловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкоксигруппой или гало- геном;К, и К, - одинаковые или различные и обозначают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыи 6 находятся водород или ы.отсутствуют сведения о спо- ,6-диаминодигидропиридинов ей формулы 1 (1 а - 3,4-ди 1 б - 1,4-дигидроструктура структура)Н)Мг - (.г 1 а- СОВщ где К имеет указанное выше значение, в среде алкоголята щелочного металла и инертного органического растворителя при температуре 20 - 200 С.Примерами производных илиденцианук О сусной кислоты являются метиловый илн этиловый эфир бензилцденциануксусной кислоты, пропаргиловый эфир бензилидс- циануксусной,кислоты, -хстоксиэтпловы (эфир бензилиденциануксусной кислоты, эти ловын эфир 1 - нафтилгиденцанануксусной кислоты, этиловый эфир 2 - метак ибензилпденциану ксусной кпслоты, этиловый эфир 2-метилбензсилиденциануксусной кислоты, изопропиловый эфир 2-нитрооензил иденциануксусной кислоты, этиловый эфир 2- трифторметплбензилпденциануксусной кислоты, метиловый эфир 2-цианбензилиденциануксусной кислоты, пропиловый эфир 2-хлорбензилиденциануксусной кислоты, этиловый 25 эфир 4-метилмеркаптобензилиденциануксусной кислоты, этиловый эфир а-пиридилметилиденциануксусной кислоты, этиловый эфир 2- фурфурилиденциануксусной кислоты.Из амидинов используют метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, Р-метоксиэтиловый, (З-н-пропоксиэтиловый, пропаргиловый или циклогексиловый эфир амидиноуксусной кислоты, амидиноацетамид, К,Х- диметиламид амидпноуксусной кислоты. 35В качестве растворителя применяот инертные органические рястворители, такие, как спирты, например метанол, этанол, изопропанол или трет.-бутанол, простые эфиры, такие,ТаблицаИсходный продукт Продукт реакци Зтиловип эфир кислоты Диэтиловый эфир кислоты Беп:илидснциапуксусная 2,6-Диана и но-фсп:)л,4-лгплронирпл)ш,5. ;икарбоновая 139 2,6-Диагиино- (2-нитрофснил) -1,4-;и и,(ропприлин,5-днкарбоновая 142 2,6-Дна пино- (3-нитрофсшл) -1,4-лигидро.пиридш,5-ликарбоновая2,6-Диа)пи(о.4-(3-цианфеипл).1,4.лпгилро.пиридип.,3,5-дикарбоновая 59 175 в 1 176 2,6-Диапно.4-(2-х)стиг)фсиил)-1,4-)(игиг(ро. ниридип,5-ликарбоновая 147 2,6-Днахппо-(2-хетоксифепил) -1,4-лигплро. пир)шин З,б-дикапбонова 5 6 247 128 в 30 192,6-Дпагяино- (2-фторфенил) 1,4-лнгплропприлш,4-ликарбоновая 2-Фторбспапспдспцпаисксуспа) 46г 2,6-Диавнно-(2.трифторстиг)фснил) -1,4-лп.1 гплропириднн,5-дикарбоновая 2-1 птробспзилиденцпануксусная 3-1 игробснзнлидспциануксусная 3-Циапбспзилидеициануксуспая 2-Мсти)бспзилидснипапуксуспая 2-Мстокспбснзилидснци(птксссвая 2-Трифтор)стиг)бспзилидснцпап- уксуспая как диоксан, диэтиловый эфир или пиридин,диметилформамид, диметилсульфоксид илиацетонитрил.Амидины используют в виде их солей (например, гидрогалогенидов), из которых их наместе выделяют с помощью основных веществ(например, с помощью алкоголятов щелочныхметаллов)Температура реакции может колебаться вшироком диапазоне. Обычно работают притемпературе приблизительно от 20 до 250 С,предпочтительно при температуре кипениярастворителя,Реакцию можно проводить как при нормальном, так и при повышенном давлении.Обычно работают при нормальном давлении.Е 1 я 1 яоль амоизводных илиденпиануксусной кислоты применяют 1 - 2 поль амидина.П р и м е р 1. В результате нагревания втечение 4 час раствора 10,1 г этилового эфира бепзилиденциануксусной кислоты, 7,2 г изопропилового эфира амидиноуксусной кислотыи 0,6 г этилата натрия в 150 .ил этанола получают 3-этиловый-изопропиловый эфир 2,6 диамино-фенил,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 170 С, Выход 54%,П р и м е р 2, В результате нагревания втечение 4 час раствора 12,3 г этилового эфира 2-нитробензилиденциануксусной кислоты,7,2 г изопропилового эфира амидиноуксуснойкислоты и 0,6 г этилата натрия в 150 мл этанола получают 3-изопропиловый-этиловыйэфир 2,6-диямино- (2-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т, пл,110 С. Выход 54%Аналогично примеру 2, используя этиловый эфир ямидиноуксусной кислоты и этиловый эфир кислот, указанных в таблице, получают соединснся, привсденныс,в таблице.Этцлоный эфир кисяотвДиэтиловьш эфир кислоты.З-Этокспкарбони,5 бензилиденццан. уксусная 2,6.Диязпп 50-4-(3-этоксцкярбонцлфенил)- -1,4-дш идропирпдии,5.дцкарбоповая 191 , 28 ди;) - 1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновойкислоты (т. пл. 263 С, выход 54). Аналогично нз пропаргилового эфира 3- нитробензнлиденццануксусной к 55 слоты и нропаргилового эфира амидиноуксусной кислоты получают дипропаргиловый эфир 2,б-диамино- (3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин,5 - дикарбоновой кислоты (т. пл. 170 С, выход 43%) и из изопропилового эфира у-пиридилметилиденциануксусной кислоты и изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты - диизопропиловый эфир 2,6-диамино- (7-пириПредмет изобретения Способ получения 2,6-диаминодигпдропирндннов таутомерной общей формулы 1 (1 а - 3,4-дпгидроструктура, 1 б - 1,4-дигидроструктура, 1 в - 4,5-дигидроструктура) 10 и СОЪ ВОС 1.О.: Н 1В,ОО,Н:М з) ХЖ НЛ 1 ч ХН Н иловый ра ен алкил ныи или ненасыщенныи, не- и разветвленный, или цикородпый радикал;л, который может содержатьилп разлпых заместитеу.пы: арил, алк:5 л. алкок:ч, иано, нитро, трнфторметнл, ЯО-алкил (п=О - 2); нафовый, изохиполиловый, пиидиловый, тениловый, фуриикал, которыи м м, алкоксигрупп овые ил вленный, сыщенпый кал, кото ним или огруппу,д где Я - насыщеразветвленный иллический углеводариловый радика1 - 3 одинаковыхлей, взятых пз тразидо, 1 алогел 1, цкарбалкокси илитиловый, хннолилридиловый, пири. ловыи или пирр жет быть замещ или галогеном; К и К, - одинак обозначают неразвет или циклический, на Ц 1 еппый алкокспради жст быть прерван од кислорода, или амн0 быть замещена одшразличные и разветвленныйпли ненасьтрый в цепи модвумя атомамп которая можетмя алкплам 5,466656 отличающийся тем, что производные илиденцпануксусной кислоты общей формулы КУС- Сна- СОВаНМ й,оС-С= С:П1Сг 1 Составитель С, Дашкевич Тек ред Л, КазачковаКорректор В. Гутман Редактор 3. Горбунова Заказ 900/1294 Изд.663 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушскан наб., д. 4/5Тип, Харьк. фил. пред. Патент где К имеет указанное выше значение, в срегде Я и Я, имеют указанные выше значения, де алкоголята щелочного металла и инертно- подвергают взаимодействию с амидинами об- го органического растворителя при темперащей формулы 10 туре 2 О - 200 С,