Способ получения гетероциклических соединений

Союз Советскик Социалистических Реслублик1 осударственный комитет Совета Министров СССР па делам изобретений Бюллетень7писания 24.06.75 3) УДК 547.94,0) Автор изобретени Иностранец Хартмут Хаут(ФРГ) Иностранная фирм Сандос АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙспособу получения оединений, являюетиллизергиновой окой физиологичеан на реакции ием амина с соее реакционно- ример хлоран 1 еакции к 1-мечают новые ее ьма ценными ем описываетических соедиСООБ Изобретение относится к новых гетероциклических с щихся производными 1-м кислоты и обладающих выс ской активностью.Предлагаемый способ основ получения амида взаимодейств ответствующей кислотой или способным производным, нап гидридом.При применении известной р тиллизергиновой кислоте полу производные, обладающие ве свойствами.В соответствии с изобретен ся способ получения гетероцик нений формулы 1 де К, - атом водорода или алкильная груп- а с 1 - 4 атомами углерода;К, - водород или алкильная группа с 1 - атомами углерода;К, - З-пиридил-остаток, который может ыть замещен одним или несколькими алкильыми остатками с 1 - 4 атомами углерода, лкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, гидоксильной группой, галогеном или амино., алкиламино- или диалкиламиногруппой (причем каждый алкил содержит 1 - 4 атома угерода), или их солей, заключающийся в том, то гетероциклическую кислоту формулы 2 в иде ее реакционноспособного производного, апример гидрохлорида хлорангидрида где К, имеет указанное значение,подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе или в смеси растворителей в присутствии связывающего кислотуагента с соединением формулы 3 где К и Кэ имеют указанное значение,и полученное соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в фармакологическиприемлемые соли, или в случае, когда К, означает водород, подвергают взаимодействиюс алкилгалогенидом формулы 4 Кг - На 1,где К, - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и На 1 - бром или йод,в присутствии сильного основания в инертном растворителе или смеси растворителей, после чего выделяют или переводят в соли известными приемами.Для осуществления предложенного способа получают вначале реакционноспособное производное кислоты путем взаимодействия кислоты формулы 2 с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом, фосгеном и др. Можно применять также и другие реакционноспособные производные кислоты формулы 2, например хлоргидрат хлорангидрида кислоты, ацид кислоты, смешанные ангидриды кислоты формулы 2 с серной или трифторуксусной кислотой и др.В качестве инертных органических растворителей применяют, например, хлороформ, метиленхлорид, ацетонитрил или диметилформамид, в качестве связывающих кислоту агентов - третичные амины, например пиридин или триэтиламин. Взаимодействие проводя; при температурах примерно от - 30 - 0 С. Соединения формулы 3 прибавляют в виде основания, однако можно применять и их соли. В качестве сильного основания преимущественно используют алкоголяты или амиды щелочного металла. При алкилировании предпочтительно в суспензию алкоголята щелочного металла в жидком аммиаке при - 45 С вводят соединение формулы 1, где К 1 означает водород, и после растворения прибавляют по каплям соответствующий алкилйодид в эфире и перемешивают примерно 1 час при - 40 С,Суспензию алкоголята щелочного металла можно также приготовлять 1 п зйп, прибавляя по порциям к раствору низшего алифатического спирта, например метанола или этанола, в жидком аммиаке металлический натрий или калий до достижения обесцвечивания.Для реакции алкилирования на 1 моль соединения формулы 1 применяют примерно 2 - 5 моль алкоголята щелочного металла и примерно такой же избыток алкилйодида.П р и м е р 1. И-(1-метиллизергил) -3-аминопиридин,К 150 мл абсолютного диметилформамида и 300 мл абсолютного ацетонитрила при - 30 С в отсутствии влаги и в токе азота прибавля 5 1 О 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 ют медленно по каплям раствор 8,55 мл (100 ммоль) оксалилхлорида в 60 мл абсолютного ацетонитрила. Через 5 мин при той же температуре и при перемешивании прибавляют 28,2 г (100 ммоль) свободной от воды 1-метиллизергиновой кислоты и перемешивают 30 мин при - 10 С. Затем реакционную смесь охлаждают до - 30 С, прибавляют 50 мл абсолютного пиридина и непосредственно после этого 14,1 г (150 моль) 3-аминопиридина, растворенного в 150 мл диметилформамида. Реакционную смесь выливают посл. перемешивания в течение 2 час при 0 С в 1 л ледяного содового раствора (10) и экстрагируют метиленхлоридом. После промывки водой органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают до небольшого объема и сушат в высоком вакууме при 50 С. Продукт - сырец хроматографируют на 50-кратном количестве основной окиси алюминия (ак тивность П); изо-соединение удаляют метиленхлоридом; Х- (1-метиллизергил) -3-аминопиридин элюируют метиленхлоридом и 0,5/,- ным метанолом.Малеинат (из ацетона); т. пл. 176 в 1 С (разложение); (а) о = 45 + 2 С (с = 0,5; пиридин).Аналогично примеру 1 можно получать, исходя из лизергиновой кислоты, соединения, указанные в табл. 1.П р и м е р 7. И-лизергил-амино-хлорпиридин.К суспензии 3,25 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида лизергиловой кислоты в 100 мл абсолютного метиленхлорида при отсутствии влаги при 0 - 5 С прибавляют в течение примерно 15 мин по каплям раствор 1,61 г (12,5 ммоль) 5-амино-хлор-пиридина, 3,5 мл (25 ммоль) триэтиламина и 50 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин, затем выливают на лед и экстрагируют метиленхлоридом и 2 н, содовым раствором при охлаждении льдом. Хлорметиленовый экстракт промывают водой, сушат и упаривают.Из основания - сырца известным способом получают гидромалеинат.Гидромалеинат из метанола; т. пл. 200 - 202 С (разложение); (а) о = + 60 С (с = = 0,50; 50-ный этанол).П р и м е р 8. И-лизергил-амико-диметиламинопиридин.Аналогично примеру 7, подвергая взаимодействию с 5-амино-диметиламинопиридином основное соединение, получают бис-гидромалеинат, который кристаллизуют из метанола - эфира; т. пл. 174 - 177 С (разложение); (а)р = + 75 С (с = 0,5; 50-ный этанол).Аналогично примеру 1 или 7 можно получать и другие алкилированные в положении 1 производные лизергиновой кислоты.П р и м е р9. К-(1-метиллизергил)-3-аминопиридин.(из метанола в ацето) г-лизергил-(И-метиламино)-2- метоксипиридинв виде основания (из метанола - эфира) в виде гидромалеината (из ацетона - эфира)И-лизергил-амиио-метоксипиридинв виде основания (из ацетона -эфира1 моль кристаллизационной волы) илив виде малеината (из метанола в ацето) К суспензии 3,4 г (50 ммоль) этилата натрия в 100 мл жидкого аммиака прибавляют при - 45 С по порциям 3,44 г (10 ммоль) И-лизергил-аминопиридина. После перемешивания в течение 15 мин при - 45 С медленно прибавляют по каплям раствор 7,1 г (50 ммоль) метилйодида в 5 мл эфира и перемешивают в течение 1 часа при - 40 С. Для обработки выливают в 300 мл охлажденного до - 40 С метилхлорида и при перемешивании приливают примерно 200 мл холодного ледяного насыщенного раствора бикарбоната И-(1-метиллизергил)-5-амино- хлорпиридин в виде гидрохлорида (из ацетона - эфира)М-(1-метиллизергил)-5-амино- диметиламинопиридин в виде дигидрохлорида (из метанола в эфира)И-(1-метиллизергил)-5-амино- н-бутоксипиридин в виде гидромалеината (из метанола в ацето) И-(1-метиллизергил)-3-амино- 6-диметоксипиридин в виде гидротартрата (из ацетона в эфи) г-(1-метиллизергил)-5-(М-метиламино)-2-метоксипиридин в видегидрохлорида (из метанола в ацетона)М(1-метиллизергил)-5-амино- метоксипиридин в виде тартрата(из метанола - эфира) натрия. Водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 40 С. Из полученного основания - сырца известным способом получают малеинат указанного соединения,Малеинат (из ацетона); т, пл, 176 в 1 С (разложение); (а) и = - 45 2 С (с = 0,5; пиридин).Аналогично примеру 9 можно получать, исходя из соответствующих соединений, вещества, указанные в табл. 2.Таблица 2(3)з ООБ гН ставитель В, Пастухова Корректоры: А, Степанова и О. Тюринаедактор Т, Загребельная ехред О. Гуменюк Изд.413осударственного ко по делам изобретМосква Ж 35 Ра аказ 1574/13ЦНИИ писно Типография, пр. Сапунова,7Предмет изобретенияСпособ получения гетероциклических соединений формулы 1 где К, - атом водорода или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода;Кг - водород или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода;Ка - З-пир идил-остаток, который может быть замещен при желании одним или не сколькими алкильными остатками с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода, гидроксильной группой, галогеном или амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой (каждая с алкилом, содержащим 1 - 4 атома углерода),или их солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакционноспособное производное гетероциклической кислоты формулы 2, например гидрохлорид хлор- ангидрида,где К, имеет указанное значение,подвергают взаимодействию в инертном ор. ганическом растворителе или в смеси растворителей в присутствии связывающего кислоту агента с соединением формулы 3 где Ка и Ка имеют указанное значение,и полученное таким образом соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в соли, или в случае, когда К, означает водород, подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы 4 Кт - На 1, (4) 20где К, - алкильная группа с 1 - 4 атомами1углерода и На 1 - бром или йод,в присутствии сильного основания в инертномрастворителе или смеси растворителей, послечего выделяют или переводят в соли известными приемами. Конвенционный приоритет по признакам: 10.12.71 (заявка18051/71) - по призна Оку получения амидов формулы 1, где К 1 - алкильная группа, из кислоты формулы 2 и амина формулы 3; 10.12.71 (заявка18052/71) - по признаку алкилирования соединений формулы 1, где К, - атом водорода, с помощью алкилгалогенида формулы 17,Тираж 529итета Совета Министров СССений и открытийшская наб д, 4/5