Способ получения 1-фенил-(о, м, п-алкоксифенил)-циклопентил-1 пенициллинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМ У С(ЗИДЕТЕЛЬСТ ВУ о л 459076 Сеюэ Советсккю Соцналмсткческкк РЕСЛУбЛИК(53) М. Кд. С 07 1) 499/46 Государственный омитет СССР по делам изобретений и отрытий(71) Заявитель Институт тонкой органической химии им.А.Л.Мнджояна(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я 1-ФЕНИЛ- (О, М, П-АЛКОКСИФЕНИЛ) - -ЦИКЛОПЕНТИЛ-ПЕНИЦИЛЛИНОВ С. - СОЮЗ Изобретение относится к областиполучения производных пенициллинов,которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения 6-ацил- опенициллинов, заключающийся в ацилировании 6-аминопенициллановой кислоты соответствующим ацилирующимагентом.Предлагают способ получения соеди нений общей формулы сн,с - со - мн сн,ЙОЫ 12 И 1 15где % - атом водорода или алкоксирадикалы в о,м, п-положениях, содержащие 1-5 атомов углерода в алкиль- Я 9ной группе, по которому 6-аминопеИициллановую кислоту обрабатываютацилирующим агентом - хлорангидридомкислоты общей формулы где % имеет указанное значение, всреде органического растворителя ЗО с последующим выделением целевых продуктов известными методами,При обработке ацилирующим агентом, где к = Н, реакцию ацилирования проводят в водно-ацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия. При обработке ацилирующим агентом, где м - о,м,п, -алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацетоне в присутствии триэтиламина и этилхлорформиата.П р и м е р 1. 1-Фенилциклопентил-пенициллин.К раствору 20,8 г (0,1 моль) хлоракгидрида 1-фенилциклопентан- -карбоновой кислоты в 200 мл абсолютного ацетона при перемешивании и охлаждении до 0 С в течение 1 ч добавляют раствор 21,6 г (0,1 моль), 6-АПК и 25 г бикарбоната натрия в смеси 450 мл воды и 200 мл ацетона, Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при охлаждении и 4 ч при комнатной температуре, затем экстраги руют дважды эФиром. Эфирную вытяжку отбрасывают, а водный слой охлаждают до 5-7 оС, добавляют к нему 100 мл эфира и при перемешивьнии подкисляют 1 н. соляной кислотой до рИ 2,0. ЭФирный слой отделяют, подкисленный3459водный слой дополнительно экстрагируют эфиром Соединенные эфирныеэкстракты промывают ледяной водой ивстряхивают с безводным сернокислымнатрием, Из эфирного экстракта пенициллин извлекают дробным добавлением 8-ного водного раствора бикарбоната натрия до. рН 6,5-7 в водномслое. Последний отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке, Кристаллический остатокрастирают с абсолютным эфиром. Выход 10натриевой соли 29,7 г (72,5 от теоретического. Небольшое количество натриевой соли переведено в пенициллинкислоту; т.пл. 114 в 1 С (см. таблицу) е1П р. и м е р 2., 1-(и-Этоксифенил циклоп ент ил-пенициллин .К раствору 4,68 г (0,02 моль)1- (-п-этоксифенил) -циклопентан-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона при перемешиваниии охлаждении до ОС прибавляют 2,4 г(Ь, 024 моль) триэтиламина в 40 млабсолютного ацетона и 3 г (0,028 моль)этилхлорформиата в 20 мл абсолютногоацетона, Смесь перемешивают 30 мин 25при ОС и 2 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывают. Фильтрат прибавляют к смеси,содержащей 5,6 г (0,026 моль)6-АПК в 120 мл ацетона и 100 мл 325-ного раствора бикарбоната натрия,Смесь перемешивают 4 ч, прибавляют100 мп воды и в вакууме при охлаждении отгоняют большую часть ацетона.Остаток экстрагируют эфиром, водныйслой подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2,0 при охлаждении и перемешивании. Выделившуюся пенициллин-кислоту экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, про"мывают водой и в течение 20 минвзбалтывают с 5 г активированногоугля и безводным сернокислым натрием. Этилапетатный раствор отфильтровывают; часть оставляют для выделения кислоты, которую выкристаллизовывают из петролейного эфира,а остальную часть обрабатывают8"ным раствором бикарбоната натриядо рН 7,0 в водном слое. Водныйслой отделяют, промывают эфиром илиофилизируют. Выход 6,6 г (73,6 оттеоретического) (натриевая соль).Температура плавления пенициллинкислоты 128-130 С. Остальные пени. циллины с п"алкоксильными остатками получены аналогично (см.таблицу, ХП-ХУЕ) .П р и м е р 3, 1-(м-Пропокеифенил) циклопентил-пенициллин.К. раствору 4,96 г (О, 02 моль)1-(м-пропоксифенил)-циклолентан 1 карбоновой кислоты в 60 мп абсолютного ацетона, охлажденному до ОфС,прибавляют при перемешивании 2,4 г 076(0,02 моль) триэтиламина в 40 млабсолютного ацетона и Зг (0,028 моль)этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона. Перемешивание продолжают еще 30 мин при 0 С и 2 чпри комнатной температуре, фильтруюти фильтрат прибавляют к смеси 120 млводного раствора 0,02 моль б-лПКи 9 г бикарбоната натрия и 100 млацетона, Смесь перемешивают 3 ч,экстрагируют эфиром. Отделяют водныйслой, подкисляют его 1 н. растворомсоляной кислоты при 6-7 фС до рН 2,0,экстрагируют эфиром, Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем,5 Фильтруют и фильтрат подщелачивают8-ным раствором бикарбоната натриядо рн 6,5-7,0, Водный слой отделяют,экстрагируют эфиром и подвергаютлиофильной сушке. Кристаллический остаток р,стирают с абсолютным эфиром.Получают 6,12 г натриевой соли(65,4 от теоретического) . Частьнатриевой соли переводят в пенициллин-кислоту для определения некоторых физико-химических констант,т.пл.кислоты 105-107 С. Все остальные пенициллины с м-алкоксильными.остатками получены аналогичным способом (см, таблицу, 0 ,)(1).П р и м е р 4, 1-(о-Бутоксифенил) --циклопентил-пенициллин,Раствор 5,24 г (0,02 моль)1-(о-бутоксифенил)-циклопентан-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона охлаждают до 0"С, приоавляют 2,4 г (0,02 моль) триэтиламина в 20 мл абсолютного ацетонаи затем по каплям при перемешивании 3 г (0,028 моль) зтилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона,О перемешивают еще 30 мин при 0 Си 2 ч при 20 С, фильтруют и фильтратприбавляют к 180 мл водного раствора 0,02 моль б-ьПК и 9 г бикарбонатанатрия и 150 мл ацетона. Смесь перемешивают 3 ч, экстрагируют эфиром,отделяют водный слой, подкисляютего 1 н. раствором соляной кислотыпри 6-7 С до рН 2,0 и экстрагируютэфиром. Экстракт промывают ледянойводой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углемфильтруюти фильтратподщелачивают 8-ным раствором бикарбоната натрия до рН6,5-7,0, Водный слой отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильнойсушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром, Выход натриевой соли 6,13 г (63,6 от теоретического), т,лл, пенициллин-кислоты848 боС60 В таблице приведены синтезированные 1-фенил-(-о,м,п,-алкокснфенил) -.л о СО л 4 о СО л о л г ц 1 Ю СО л Л 4о СО о о й й 0 СО л о о с 3 ц) Ю 0 4 л о ю 0 О с 3 О л до1-з а Ц о - Д л Оо сг с с СГ а Л СО л О СЛ СО иЪ Г 4 л СЧ М СО СО лр ю ц 1 О 1 й СО лгс ГЧ СЧо х Э Ц о х 2 СО СО о х О о сг л л й с СЧ Щ р ч т о С 3 1 ц о хж о о. о а СЧ СЧ СЧ гс л г" л л л О ц 1 ю л 1 1 1 1СО М сГ ОСО СЧ СО Ю СЧ О Ю с м 0 Ю/ С - СО - мн Снз- Я 1 ооон(ма) ю где % - атом водорода или алкоксирадикалы в о,м,п-положениях, содержащие 1-5 атомов углерода в алкиль.ной группе, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 6-аминопенициллановую кислоту обрабатывают ацилирующим агентом - хлорангидридом кислоты общей формулы 8с-сооня Дсн)где и имеет укаэанное значение, в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов известными методами.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что при обработке ацилирующим агентом, где й а Н, реакцию ацилирования проводят в водноацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия.3, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, при обработке ацилирующим агентом, где М о,м,п,-алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацетоне в присутствии триэтиламина и зтилхлорформиата.Составитель Е.СоколоваРедактор Л,Письман Техред Э.ЧУжик КорректорЛ.ВеселовскаяЭакаэ 868/61 Тираж 512 ПодписноеЦНИИПИ 1 осударственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРаушская наб, д,45Филиал ППП Патентф, г.ужгород, Ул,Проектная,4